去甲肾上腺素介导的觉醒波动驱动全脑功能连接的倒U型动态变化：揭示Yerkes-Dodson定律的功能网络基础

《Nature Communications》：Norepinephrine-mediated arousal fluctuations drive inverted U-shaped functional connectivity dynamics

本研究针对觉醒水平如何影响全脑功能连接（FC）这一关键问题，通过整合人与小鼠的功能磁共振成像（fMRI）与同步脑电图（EEG）记录，结合光遗传学、化学遗传学等多模态神经调控技术，首次揭示了蓝斑-去甲肾上腺素（LC-NE）系统通过介导觉醒波动，驱动了全脑功能连接的倒U型动态变化。该发现不仅为经典的Yerkes-Dodson定律提供了功能网络层面的解释，也为理解神经系统疾病中觉醒-认知失衡的机制提供了新视角。

　　

你是否曾感到，在精力不足时难以集中注意力，而过度兴奋时同样无法高效思考？这背后可能隐藏着一个古老的科学定律——Yerkes-Dodson定律。该定律指出，行为表现与觉醒水平之间存在着一种微妙的倒U型关系：适中的觉醒水平最有利于认知表现，而过低或过高的觉醒都会导致表现下降。虽然这一现象在心理学和行为科学中被反复验证，但其背后的大脑功能网络机制却一直是个未解之谜。更令人困惑的是，以往关于觉醒如何影响大脑功能连接（Functional Connectivity, FC）的研究得出了相互矛盾的结果：有些研究发现觉醒降低时全脑功能连接增强，有些则发现觉醒升高时功能连接增强。这种分歧可能源于觉醒量化方法的差异，也暗示着觉醒与功能连接之间可能存在着更为复杂的非线性关系。

近日，发表在《Nature Communications》上的一项研究为这一谜题提供了突破性的解答。由Tong, C.等人组成的研究团队通过巧妙的跨物种研究设计，结合多模态神经影像技术，首次揭示了去甲肾上腺素（Norepinephrine, NE）介导的觉醒波动如何驱动全脑功能连接的倒U型动态变化，为理解Yerkes-Dodson定律的神经基础提供了全新的网络视角。

研究人员综合利用了多种先进的技术方法。他们分析了来自OpenNeuro平台的人类静息态和任务态功能磁共振成像（fMRI）数据集（包括同时记录的脑电图EEG和瞳孔数据），以及小鼠的同步颅内脑电图（iEEG）-fMRI数据、宽场钙成像数据。在动物实验中，他们使用了DBH-Cre小鼠，通过病毒工具在蓝斑（Locus Coeruleus, LC）的NE能神经元中特异性表达光敏感蛋白（如SSFO、stGtACR2）或化学遗传学受体（hM3Dq），从而实现对LC-NE神经元活动的精准上调和下调。同时，利用纤维光度测量技术（Fiber Photometry）实时记录LC神经元的钙信号（GCaMP6s指示剂）及皮层细胞外NE浓度（GRABNE_2h传感器）。所有小鼠fMRI实验均在无麻醉的清醒状态下进行，以保留生理性的觉醒波动。功能连接采用动态条件相关（Dynamic Conditional Correlation, DCC）方法进行评估，并进行了严格的去噪处理以排除头动等混杂因素的影响。

Arousal modulated inverted U-shaped whole-brain FC in human resting state and task evoked state

研究人员首先利用人类空间检测任务的功能磁共振成像（fMRI）数据集，该数据集同步记录了瞳孔大小作为行为觉醒的指标。研究发现，行为反应时随觉醒水平升高呈U型变化，而任务正确率则呈现微弱的倒U型趋势。更重要的是，全脑功能连接（FC）随觉醒水平（瞳孔大小）的变化也呈现出显著的倒U型模式，即在中等觉醒水平时FC最强。并且，这种觉醒调节的FC动态与行为表现显著相关。

为了验证这种倒U型关系是否也存在于静息态，研究者分析了人类自然睡眠期间的同步EEG-fMRI数据。通过计算脑电图（EEG）中alpha波段（7-13 Hz）与theta波段（3-7 Hz）的功率比作为觉醒指标，他们发现，在清醒状态下，随着觉醒水平从低（ drowsy，困倦）到高（ alert，警觉）增加，全脑功能连接同样表现出先升高后降低的倒U型曲线。同时，作为觉醒外部行为代理指标的瞳孔大小和按键频率也随EEG觉醒指数单调增加，验证了觉醒指标的有效性。区域水平的分析表明，觉醒对功能连接的影响虽然是全局性的，但也存在区域差异性。一系列控制分析证实，这种倒U型模式对不同的功能连接计算方法和预处理策略具有稳健性。

Cross-species and cross-modal conserved arousal modulated inverted U-shaped pattern in mice

接下来，研究团队在小鼠模型中寻找类似的模式。利用清醒小鼠的同步颅内脑电图（iEEG）-fMRI数据，并以2-10 Hz波段功率的倒数作为小鼠的觉醒指数，他们发现，在清醒小鼠中，全脑功能连接同样随着觉醒水平的升高呈现出显著的倒U型变化。其空间模式也是全局性但区域分化的，这表明觉醒调节的倒U型功能连接动态在人类与小鼠之间是跨物种保守的。

为了进一步确认这种模式的神经基础，研究者还利用了小鼠的宽场钙成像数据，该技术可以同时记录神经活动、EEG和瞳孔大小。结果发现，基于钙信号的全局功能连接与觉醒水平之间也存在着倒U型关系，并且其空间模式与fMRI得到的功能连接显著相关，这为觉醒调节的全脑功能连接倒U型变化提供了来自神经活动层面的直接证据。

Contribution of LC-NE system to arousal modulated inverted U-shaped whole-brain FC

尽管上述研究发现功能连接对觉醒的响应具有全局性，但仍存在区域异质性。为了探究哪些脑区或连接对倒U型模式贡献最大，研究人员计算了每个功能连接边与全局功能连接的相关系数，并将其定义为对觉醒波动的“敏感性”。在人类和小鼠中，敏感性最高的节点（脑区）主要位于感觉运动、背侧注意、突显性网络以及脑干区域，特别是蓝斑（LC）、中缝背核（DR）等已知的觉醒调节关键核团。进一步的空间相关性分析显示，LC-NE神经元的解剖投射与觉醒调节的空间模式具有最高的空间相关性，显著高于其他神经调质系统（如基底前脑的胆碱能系统、中缝背核的5-羟色胺能系统等），这提示LC-NE系统可能在觉醒调节的全脑功能连接动态中扮演关键角色。

为了实验验证LC-NE系统的贡献，研究者在清醒小鼠fMRI实验中，同时记录了LC-NE神经元的钙信号、前额叶皮层（PFC）和初级体感皮层桶状区（SSp-bfd）的细胞外NE浓度（使用GRABNE_2h传感器）以及iEEG。结果发现，LC-NE神经元活动的峰值会领先于皮层NE浓度的升高（约2.5秒）和iEEG觉醒指数的增加（约5.2秒）。更重要的是，全脑功能连接与NE浓度以及LC-NE神经元活动之间同样呈现出倒U型关系，即随着NE和觉醒水平的增加，功能连接先增强后减弱。

Casual contribution of LC-NE system to arousal modulated whole-brain FC

上述相关发现提示了NE与全脑功能连接动态的紧密联系，但为了确立因果关系，研究人员通过光遗传学和化学遗传学方法，在清醒和麻醉小鼠中对LC-NE神经元活动进行上调和下调。

在清醒小鼠中，利用稳定阶跃功能视蛋白（Stabilized Step-Function Opsin, SSFO）特异性激活LC-NE神经元，会导致皮层NE浓度和觉醒水平从中等升高到高水平，与此相应，全脑功能连接显著降低，这符合倒U型曲线右侧（从中觉醒到高觉醒）的预测。

相反，利用抑制性视蛋白stGtACR2抑制LC-NE神经元，则会降低皮层NE浓度和觉醒水平（从中等降到低水平），并同样导致全脑功能连接的降低，这符合倒U型曲线左侧（从中觉醒到低觉醒）的预测。

此外，化学遗传学实验提供了更进一步的证据。在清醒小鼠中，激活LC-NE神经元（使用hM3Dq）会使觉醒从中等升至高水平，并降低功能连接。而在异氟烷麻醉的小鼠中（此时基线觉醒水平很低），激活LC-NE神经元则使觉醒从低水平升至中等水平，并伴随着功能连接的增强。这一结果清晰地表明，NE上调对全局功能连接动态的影响取决于基线觉醒水平以及觉醒-FC变化的方向。

研究结论与意义

本研究通过整合跨物种多模态神经影像与精准神经调控技术，首次揭示了LC-NE系统介导的觉醒波动是驱动全脑功能连接呈现倒U型动态变化的因果性机制。该发现将经典的Yerkes-Dodson定律从行为层面延伸至全脑功能网络层面，为其提供了系统的神经机制解释。

其重要意义在于：首先，它解决了以往关于觉醒对功能连接影响的研究结论不一致的问题，表明觉醒水平的变化既能增强也能减弱功能连接强度，这取决于基线觉醒条件，即存在非单调的倒U型关系。其次，研究明确了LC-NE系统在这一非线性关系中的核心驱动作用。当觉醒从低水平增至中等时，功能连接的增强可能反映了NE增强神经元信噪比和促进信息传输的作用；而当觉醒超过最佳水平继续升高时，功能连接的减弱则可能与NE爆发性活动导致脑区间慢波活动去同步化有关。这种功能连接的倒U型变化为理解为何过低和过高的觉醒都会损害行为表现提供了网络层面的解释。此外，在人类和小鼠中共同发现的、对觉醒高度敏感的网络（如感觉运动、突显网络）与LC-NE轴突投射的高度重叠，揭示了一个进化上保守的环路架构。

总之，这项工作不仅深化了我们对觉醒状态如何塑造大脑功能的理解，而且为研究与觉醒-认知失衡相关的神经系统疾病（如注意缺陷多动障碍、焦虑症、创伤后应激障碍等）提供了新的视角和潜在的干预靶点。未来，针对LC-NE系统进行基线依赖的调控，或许有望为恢复大脑功能网络的最佳平衡状态开辟新的治疗途径。