一种适用于所有关节组织的骨关节炎统一机械生物学模型——一种新的视角

《Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger》：A unified mechanobiological model for osteoarthritis across joint tissues – a perspective

骨关节炎的分子病理机制研究显示机械应力是主要驱动因素，影响软骨、滑膜及韧带等组织。其机制涉及机械敏感通路激活、生长因子释放及细胞修复过程失衡。提出"停步式修复"假说，并探索通过阻断机械生物通路（如视黄酸信号）实现治疗转化的潜力。

　　

Tonia Vincent

牛津大学肯尼迪风湿病学研究所，骨关节炎病理生理学中心

摘要

在过去20年里，我们对骨关节炎（OA）的分子病理机制有了显著的理解，但骨关节炎的研究历史要悠久得多。19世纪中叶，关于关节病理变化的深入解剖学研究已经发表，表明多种组织都受到了影响。这些变化包括关节软骨的分裂、纤维化及丧失；滑膜和关节囊的增厚；新骨的形成（骨赘）；以及软骨下骨的硬化。后来，随着成像技术的进步，研究范围扩展到了韧带附着点、脂肪垫以及软骨下骨水肿区域的变化。这些因素共同导致了疼痛和关节功能丧失。为了解释为什么在骨关节炎中会出现这些组织变化，人们提出了许多理论。从流行病学研究来看，很难否认机械应力是骨关节炎发展的最重要因素，尽管研究界一直不太愿意将其视为骨关节炎生物学现象的统一驱动因素。大规模对骨关节炎患者组织进行分子分析、详细的临床表型研究以及跨学科对共同通路的认识，极大地加速了这一领域的发现。目前一个令人信服的新假说正在形成，该假说与流行病学、生物力学、生物学和遗传学研究结果相一致。这一观点提供了一种非系统性的、基于证据的机制生物学途径在骨关节炎发病机制中的作用解释，对未来治疗方法具有重要的启示意义。

部分内容摘录

机械应力是骨关节炎的常见致病因素

机械应力在骨关节炎发病机制中的作用可能表现为单一的诱发事件，例如急性膝关节损伤（通常称为创伤后骨关节炎），也可能由于慢性低水平应力而逐渐显现，这种应力会因肥胖、肌肉支持不足、职业风险和关节错位而加剧（Brandt等人，2009年；Felson，2013年）。这些因素可能在同一个个体身上同时存在。重要的是，麻痹（松弛）的关节不会出现骨关节炎（

关节软骨的机械敏感性

关节软骨具有极高的机械敏感性。大多数其他研究过的组织在受伤反应中，内皮损伤通常被视为早期共同事件。然而，健康的成人软骨没有血管，是一种少细胞、富含细胞外基质的结构，因此必须依赖非内皮依赖的机制来应对损伤。软骨细胞中的机械应力能够激活多种生理过程

其他关节组织的机械敏感性

关节的其他组织也具有很高的机械敏感性，尽管在骨关节炎背景下相关研究较少。滑膜成纤维细胞会在受到拉伸时上调炎症反应基因（Philpott等人，2022年；Yu等人，2025年；Proff等人，2024年；Jamal等人，2020年）。与压缩相比，这种类型的机械应力在骨关节炎关节中可能更具生理相关性。韧带和半月板也被证明具有机械敏感性

骨关节炎的机制生物学理论

历史上，骨关节炎被认为是一种“磨损”疾病，认为是由于软骨表面被动磨损所致。后来发现关节中的细胞会产生降解关节软骨的酶，这表明关节内基质的破坏是一个主动的蛋白水解过程，而非被动过程（Lohmander等人，1993年；Glasson等人，2005年；Appleton等人，2007年）。2012年，我们的研究显示

滑液反映了整个关节的健康状况

早期对骨关节炎的研究主要集中在单一组织上，这反映了当时对该组织相对重要性的认识以及关节置换手术时该组织的可获得性。最早的转录组分析（阵列研究）是在骨关节炎软骨上进行的（Aigner等人，2001年；Aigner等人，2006年；Sato等人，2006年；Soul等人，2018年），后来的研究（使用单细胞和批量RNA测序）则集中在滑膜以及软骨和滑膜的配对样本上（Chou等人，2020年）

新假说：骨关节炎是一种“修复停滞”的疾病

STEPUP OA的研究数据表明，骨关节炎可能是一种慢性损伤反应，涉及关节的多个组织，并具有活跃的修复特征。如果关节确实在启动修复反应，那么为什么在病情更严重的情况下这种反应更为明显，却又难以成功完成呢？答案可能是组织修复分为两个阶段：首先是激活修复细胞，其次是这些修复细胞恢复到正常状态

通过机制生物学途径治疗骨关节炎

如果上述模型正确，那么阻断机械激活的通路可能有助于“停止”骨关节炎中的修复停滞。鉴于我们现在对组织损伤信号（如生长因子的释放、细胞表面机械受体的激活）已有较多了解，已经确定了一些潜在的通路。维甲酸信号通路就是一个很好的例子，相关药物已经开发并进行了测试。目前已有许多能够增强维甲酸作用的药物

结论

骨关节炎研究领域由一群多元化的科学家组成，过去多年的许多研究都是按照不同的科学学科进行的。最近大规模的分子分析技术的出现，使科学家们能够识别出跨学科和组织的共同病理生物学特征，并统一了发病机制的理论。证据表明，这种疾病具有强烈的机械生物学基础，这是内在修复过程的一部分，并对其发展产生影响

利益冲突声明

Tonia Vincent获得了来自Fidia、UCB、GSK、Novartis、Galapagos、Biosplice和Pfizer的骨关节炎研究资助。在过去三年中，她还为Zoetis和Relation Therapeutics提供了咨询服务。她的研究资金主要来自UKRI、Foreum、Arthritis UK和Kennedy风湿病学研究信托基金。