《Clinical Neurology and Neurosurgery》：ABCC2 as a drug target for post-stroke recovery: evidence from Mendelian randomization and colocalization analyses
编辑推荐：
缺血性脑卒中康复的遗传机制及药物靶点研究，通过多组学整合分析发现ABCC2基因与功能预后显著相关，并验证其在凝血与脂质代谢通路中的作用，结合CMap预测了药物重定位潜力。
桂家伟|齐张华|万克奇|董向莉|余国华|帅朗|王军|孙卫明
江西医学院第一附属医院康复医学系，南昌大学，南昌330006，中国
摘要
背景
缺血性中风由于长期的神经功能障碍和高死亡率而带来了巨大的负担。尽管急性治疗方面取得了进展，但中风后的恢复治疗策略仍然有限。
方法
我们利用“缺血性中风功能结果遗传学”（GISCOME）网络提供的中风后功能结果的汇总统计数据，以及eQTLGen联盟提供的可药物化基因的顺式表达数量性状位点（cis-eQTLs），进行了双样本孟德尔随机化（MR）分析。通过贝叶斯共定位分析来评估基因表达与中风后功能结果之间的共同遗传结构。后续分析包括全基因组关联分析、碰撞偏差评估、蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络构建、功能富集分析，以及通过连通性图谱（CMap）分析来预测候选药物。
结果
双样本MR分析确定了15个与中风后功能结果相关的基因，其中5个基因在未调整的模型中得到了验证。基于汇总数据的MR（SMR）分析进一步确认了3个基因，其中ABCC2显示出与中风后功能结果的强烈共定位证据（PPH4 = 0.843）。全基因组关联分析结果显示ABCC2与直接胆红素相关。功能分析表明，ABCC2的表达特征在凝血调节和脂质外排通路中富集。CMap分析预测了能够调节ABCC2相关基因表达特征的候选药物。
结论
本研究提供了遗传学证据，支持ABCC2作为中风后恢复的可药物化靶点。我们的发现为潜在的机制提供了见解，并强调了药物再利用的潜力，为未来缺血性中风康复的治疗开发提供了科学基础。
部分摘录
背景
中风是全球导致死亡和残疾的主要原因之一，对个人的生活质量和公共卫生系统构成了重大挑战[1]。过去二十年中，中风的总数持续增加。2019年全球发生了1220万例中风，其中62.4%为缺血性中风[2]。尽管急性缺血性中风（AIS）的治疗取得了进展，但中风后的恢复过程仍然是一个复杂且长期的挑战[3, 4]。
方法
整个研究设计的流程图如图1所示，数据来源的概述见附加文件1：表S1。方法的详细信息如下。
在初步的双样本MR分析中，作为潜在的中风后功能结果因果中介的5个可药物化基因
经过一系列质量控制后，我们最终对2577个可药物化基因与中风后功能结果进行了双样本MR分析。在初步模型中，15个基因的表达与中风后功能结果存在因果关系（FDR < 0.05）（图2A）。然而，在后续的敏感性分析中，WNT10B基因在三种方法中的因果估计方向不一致（附加文件1：表S2）。所有方向多效性的p值（MR-Egger）
讨论
为了探索促进缺血性中风后恢复的潜在药物靶点，本研究基于多种MR分析方法研究了可药物化基因与中风后功能结果之间的因果关系。在初步的双样本MR分析中，我们确定了15个基因的表达可能影响中风后的功能结果（初步模型），其中5个基因也在未调整的模型中被识别出来。此外，基于SMR提供的进一步强有力证据
结论
总之，这项MR研究探索了几种促进缺血性中风后恢复的潜在药物靶点。值得注意的是，ABCC2作为可药物化靶点的优先级最高。结合生物信息学分析，我们探讨了ABCC2促进中风后恢复的可能生物学机制及其作为药物靶点的潜力及药物再利用的机会。本研究为未来缺血性中风康复的治疗开发策略提供了见解。
伦理批准和参与同意
相关机构审查委员会批准了数据来源，本研究不需要额外的伦理批准。资助
江西省自然科学基金（编号20232BAB216090）、人才团队计划-赣鄱杰出学者支持计划：关键学科学术和技术带头人培训项目（编号20243BCE51125）、江西省卫生健康委员会科技计划（编号202510018）。CRediT作者贡献声明
余国华：正式分析、数据整理。帅朗：撰写——审阅与编辑。王军：监督、项目管理、方法学、概念构建。孙卫明：撰写——审阅与编辑、资金获取、概念构建。桂家伟：撰写——初稿、可视化、软件、方法学、正式分析。齐张华：撰写——审阅与编辑、验证、软件。万克奇：撰写——审阅与编辑、调查。董向莉：资源准备、正式分析。致谢
数据和材料的可用性
本研究分析的数据集可在以下仓库中获取：eQTLGen联盟、GISCOME网络
