《Computational Biology and Chemistry》：B7 family of proteins in the norm and pathology: An intrinsic disorder angle
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B7蛋白家族通过内在无序区域（IDRs）的结构柔性调控免疫平衡与癌症进展，其IDR水平影响蛋白功能多样性，B7-H5的IDR尤为显著，与神经生物学过程相关。研究揭示IDRs可能通过调节蛋白相互作用、翻译后修饰及液体-液体相分离促进肿瘤免疫逃逸，为开发靶向IDR的新型免疫疗法提供依据。
Premalata Pati | Vladimir N. Uversky
美国南佛罗里达大学Morsani医学院分子医学系，坦帕，FL 33612
摘要
B7蛋白家族在调节免疫反应中起着关键作用，它们在免疫系统中既起到加速器的作用，也起到制动器的作用。它们的调控能力与癌症的发病机制和进展密切相关，这使得它们成为免疫治疗策略的关键靶点。本研究深入探讨了B7蛋白家族的功能多样性，将其多方面的作用归因于内在无序区域（IDRs）的存在，这些区域赋予了蛋白质结构可塑性和调控适应性。通过分析10个人类B7家族成员的内在无序状态，我们研究了它们的氨基酸序列特征，并对其三维结构进行了建模，以评估病理突变可能产生的影响。通过对进化上相距较远的物种进行比较序列分析，使用RIDAO、D2P2和FuzDrop等工具发现，人类B7蛋白相互作用组中的内在无序程度较高，这突显了它们在神经过程和其他生物功能中的关键作用。这项工作揭示了B7蛋白在维持免疫稳态方面的双重性质，以及它们在肿瘤发生中的复杂作用，将内在无序视为癌症生物学的一个新视角和潜在的治疗干预途径。
引言
B7家族的免疫检查点蛋白通过作为多种免疫受体的配体，在调节免疫反应中发挥着至关重要的作用，从而调节免疫激活或抑制，以维持免疫系统的稳态（Amatore等人，2018；Jiang等人，2021；Burke等人，2024）。这些蛋白对于支持免疫耐受性和免疫激活至关重要，使身体能够有效对抗恶性肿瘤，同时防止自身免疫反应（Amir Taghavi等人，2022）。通过参与免疫检查点通路，B7家族蛋白在T细胞激活和免疫监视中发挥着关键作用。然而，它们的失调与癌症进展密切相关，因为肿瘤会利用免疫检查点机制来逃避免疫系统的检测和破坏（Azoury等人，2015）。一些恶性肿瘤与抑制性B7家族成员的上调有关，例如B7同源物1（B7-H1，也称为程序性死亡配体-1，PD-L1或程序性细胞死亡蛋白-1配体-1（PDCD1LG1），或CD274），这些蛋白会抑制抗肿瘤免疫反应，从而创造一个促进癌症进展和转移的免疫抑制性肿瘤微环境（Soltani等人，2025）。
计算生物学和结构生物信息学的最新进展揭示了蛋白质中的内在无序蛋白（IDPs）和内在无序区域（IDRs）的作用，包括B7家族成员（Zhou等人，2019）。与具有稳定三维构象的有序蛋白和结构域不同，内在无序蛋白（IDPs）和内在无序区域（IDRs）保持灵活性和动态性，使它们能够以高度依赖上下文的方式与多个分子伴侣相互作用（Vavouri等人，2009；Uversky，2013；Tompa等人，2015；Bondos等人，2022），PD-L1/B7-H1和PD-L2/B7-DC与PDCD1的相互作用就是例证（Baldanzi，2022）。这种结构可塑性对于参与信号转导、分子识别和短暂蛋白质-蛋白质相互作用的蛋白至关重要，所有这些都对调节免疫检查点至关重要。在癌症中，这种结构可塑性尤为重要（Iakoucheva等人，2002；Uversky等人，2008；Vacic和Iakoucheva，2012；Uversky，2014；Russo等人，2016；Mooney等人，2016；Santofimia-Casta?o等人，2020），因为异常的蛋白质-蛋白质相互作用会驱动肿瘤免疫逃逸并促进对免疫检查点阻断疗法的抵抗。
尽管结构无序对于更好地理解蛋白质功能非常重要，包括B7家族蛋白在肿瘤微环境中调节免疫反应的功能中的作用（Seliger和Quandt，2012），但目前关于这一重要蛋白质家族的内在无序状态的详细信息仍然缺乏。实际上，IDRs可以促进与免疫受体的短暂相互作用，适应肿瘤特异性信号，并参与调节免疫检查点信号的翻译后修饰。这些特性可能为肿瘤提供额外的免疫逃逸机制，通过微调B7蛋白与免疫细胞之间的相互作用。此外，内在无序带来的灵活性可能在免疫检查点疗法的抵抗中起作用，因为构象适应性可能会改变药物结合效率或修改下游信号通路。
鉴于针对B7家族蛋白的免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床重要性日益增加，了解内在无序在这些分子功能中的作用至关重要。
为了至少解决上述一些具体知识空白，本研究旨在探讨内在无序在人类B7家族蛋白的结构和功能方面的影响，特别是在癌症免疫学的背景下。为此，我们使用了多种计算工具来评估内在无序倾向、液-液相分离（LLPS）潜力以及蛋白质-蛋白质相互作用组映射。通过整合计算建模、结构生物学和免疫学数据，我们旨在阐明内在无序在免疫调节、肿瘤免疫逃逸和潜在的抗检查点阻断疗法抵抗机制中的作用。对这些特性的更深入理解可能为新的治疗策略铺平道路，包括开发针对内在无序区域的小分子或生物制剂，以增强针对癌症的免疫反应。
人类B7蛋白家族成员的内在无序状态
本研究中分析的所有人类B7蛋白（B7-1、B7-2、B7-H1、B7-DC、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7）的氨基酸序列分别列在补充表S1中，包含288、329、290、273、302、534、282、311、454和414个氨基酸。补充表S1还列出了这一B7蛋白家族成员的所有别名（也称为B7免疫调节配体家族或B7:CD28超家族）。名称的多样性
结论
B7蛋白家族体现了免疫激活和抑制之间的微妙平衡，这体现在它们在正常生理和癌症中的作用。作为调节T细胞激活和维持免疫平衡的免疫检查点蛋白，B7蛋白传递刺激性（“启动”）或抑制性（“停止”）信号，这对于调节良好的免疫反应至关重要。这种平衡有助于防止自身免疫疾病，同时使身体能够
CRediT作者贡献声明
Vladimir N. Uversky：写作 – 审稿与编辑，撰写原始草稿，可视化，验证，监督，方法学，研究，正式分析，数据管理，概念化。Premalata Pati：写作 – 审稿与编辑，撰写原始草稿，可视化，验证，研究，数据管理。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文报告的工作。
