绝经过渡期血浆代谢物纵向变化及其与后续代谢综合征发病关联的队列研究

《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》：Longitudinal study of plasma metabolites during menopause and their associations with later onset of metabolic syndrome

为解决绝经相关代谢变化机制不明及与代谢综合征(MetS)关联证据有限的问题，研究人员开展了一项基于Tsuruoka代谢组学队列的纵向研究，通过毛细管电泳-飞行时间质谱(CE-TOF-MS)技术动态监测953名女性绝经过渡期31种血浆代谢物变化。研究发现18种代谢物（涉及支链氨基酸代谢、尿素循环等通路）与绝经状态显著相关，其中谷氨酸(glutamate)水平与后续MetS发病风险增加95%显著相关。该研究首次揭示了绝经期带电代谢物的动态变化规律，为女性心血管风险早期干预提供了新靶点。

　　

随着全球老龄化进程加速，如何早期识别疾病风险并实施干预成为公共卫生重要议题。对女性而言，绝经后健康风险显著增加，特别是代谢综合征(MetS)患病率可达绝经前女性的3.5倍。既往研究表明绝经会导致脂代谢紊乱，但关于支链氨基酸(BCAA)、同型半胱氨酸等关键代谢物在绝经过程中的动态变化及其与MetS的关联尚缺乏长期随访证据。

为阐明这一科学问题，Atsuko Miyake等研究者在《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》发表了一项纵向研究，利用Tsuruoka代谢组学队列(TMCS)对953名基线无癌症、心血管疾病的日本女性进行平均5年随访。通过毛细管电泳-飞行时间质谱(CE-TOF-MS)技术绝对定量分析血浆代谢物，结合标准化问卷评估绝经状态（依据STRAW+10分期标准），探讨代谢物变化与MetS发病的关联。

关键技术方法包括：1）基于社区队列的重复测量设计（2012-2021年三波次数据采集）；2）CE-TOF-MS平台检测94种血浆代谢物浓度；3）混合效应模型分析绝经状态与代谢物关联；4）多变量逻辑回归评估代谢物与MetS发病风险。

研究结果揭示三大核心发现：

一、绝经相关代谢物变化特征

通过混合效应模型分析发现，从绝经前到绝经后阶段，18种代谢物发生显著变化。丙酮酸(pyruvate)下降6%，而肉碱(carnitine)、脯氨酸甜菜碱(proline betaine)、谷氨酸(glutamate)等15种代谢物呈现3%-29%的增幅。这些代谢物主要富集于BCAA代谢、尿素循环和同型半胱氨酸代谢通路。

二、代谢物与MetS发病关联

在695名基线无MetS的女性中，65人(9.4%)平均5年后新发MetS。 logistic回归显示，基线谷氨酸水平每增加1个标准差，MetS发病风险升高95%(OR=1.95)。分层分析显示，在绝经前/过渡期女性中，谷氨酸和顺乌头酸(cis-aconitate)仍显著预测MetS。

三、代谢物与MetS组分关联

进一步分析发现，谷氨酸、缬氨酸(valine)、亮氨酸(leucine)和胱氨酸(cystine)水平升高与高血糖发病风险显著相关（OR 1.36-1.52）。谷氨酸还与高血压发病风险增加37%相关。

讨论部分指出，谷氨酸作为新发现的绝经相关代谢物，可能通过促进糖异生和内脏脂肪积累参与MetS病理过程。尿素循环代谢物（瓜氨酸citrulline、精氨酸arginine）的升高可能与雌激素下降导致的精氨酸酶活性改变有关。值得注意的是，具有抗氧化作用的代谢物（甜菜碱betaine、甘氨酸glycine）在绝经期代偿性升高，可能反映机体对抗代谢应激的适应性反应。

该研究的创新性在于首次采用CE-TOF-MS技术纵向追踪绝经期带电代谢物动态变化，发现谷氨酸等代谢物可作为绝经相关代谢风险的早期标志物。尽管存在绝经状态分类异质性、缺乏连续激素监测等局限，但为理解绝经期代谢重构提供了新视角，为开发精准预防策略奠定了理论基础。