夜间褪黑素分泌与2型糖尿病风险的前瞻性队列研究：揭示昼夜节律代谢调控新机制

《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》：Nocturnal melatonin secretion and risk of type 2 diabetes: a prospective cohort study

本刊推荐：为阐明昼夜节律关键激素——褪黑素（melatonin）在2型糖尿病（T2D）发生中的作用，研究团队通过马尔默后代队列（Malm Offspring Study）对4491名基线无糖尿病成人开展前瞻性研究。结果显示，尿6-磺酰氧褪黑素/肌酐比值（aMT6s/Cr）最低五分位组T2D发病风险显著升高（HR=1.54），首次在混合性别队列中证实低夜间褪黑素分泌是T2D的独立危险因素，为糖尿病防治提供了新的生物标志物和干预靶点。

　　

当夜幕降临，人体内的褪黑素（melatonin）开始悄然上升，如同一位精准的指挥家，调控着我们的生物钟。这种由松果体分泌的激素不仅掌管睡眠-觉醒周期，更与血糖代谢有着千丝万缕的联系。近年来，随着现代生活方式的改变，昼夜节律紊乱已成为代谢疾病的重要推手，但褪黑素在2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）发生发展中的具体作用仍存在诸多谜团。

一方面，遗传学研究发现了令人困惑的现象：MTNR1B基因（编码褪黑素受体2型，MT2）的常见变异与T2D风险增加相关，这些变异会增强褪黑素对胰岛素分泌的抑制作用。另一方面，观察性研究却显示，T2D患者往往表现出夜间褪黑素分泌水平降低。这种看似矛盾的现象提示，褪黑素可能在葡萄糖代谢中扮演着双重角色，其作用可能取决于遗传背景、分泌时机等多种因素。

为了解开这一科学谜题，由Einar Sojakka Smith博士领衔的研究团队在《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》上发表了一项重要研究成果。他们利用瑞典马尔默后代研究（Malm Offspring Study, MOS）这一大型人群队列，对4491名基线无糖尿病的成年人进行了长达10年（中位随访6.5年）的前瞻性观察，旨在探讨夜间褪黑素分泌与T2D发病风险之间的关联。

研究团队采用的关键技术方法包括：通过收集参与者晨起首次尿液样本测定尿6-磺酰氧褪黑素/肌酐比值（aMT6s/Cr）作为夜间褪黑素分泌的生物学标志物；利用瑞典完善的国家医疗登记系统（包括马尔默HbA1c登记库、瑞典国家糖尿病登记库等6个数据源）进行糖尿病事件的准确识别；采用多变量Cox比例风险回归模型调整年龄、BMI、血压、血脂、睡眠等多种混杂因素；通过多重插补法处理缺失数据，确保结果的稳健性。

研究结果

基线特征揭示褪黑素与代谢健康关联

在4716名参与者中，225名基线已患T2D的患者其aMT6s/Cr水平显著低于无糖尿病者（中位数23.7 vs 35.6 ng/mg，p<0.001）。在排除基线糖尿病患者后的4491人分析样本中，较高的褪黑素分泌与更年轻年龄、较低BMI、更有利的血脂谱（较低LDL-C、较高HDL-C）、较低空腹血糖和较低血压相关。这些横断面数据初步提示，褪黑素分泌与代谢健康状态存在密切联系。

低褪黑素分泌显著增加T2D发病风险

随访期间共发生171例T2D事件。Kaplan-Meier生存分析显示，aMT6s/Cr最低五分位组（Q1）的T2D累积发病率显著高于其他四分位组（Q2-Q5）。这种关联在男性和女性中均一致存在，表明褪黑素与T2D风险的关系具有性别普适性。

多因素调整后关联依然稳健

经过多层次统计调整，低褪黑素分泌与T2D风险的关联依然显著。在完全调整模型（包括年龄、BMI、血压、血脂、血糖、肌酐、教育、吸烟、体力活动、β-阻滞剂使用、睡眠时长和睡眠障碍）中，Q1组相比Q2-Q5组的风险比（hazard ratio, HR）为1.54（95% CI 1.11-2.13）。当将aMT6s/Cr作为连续变量分析时，每升高1个标准差（SD）的性别标准化对数aMT6s/Cr与T2D风险降低16%相关（HR=0.84，95% CI 0.73-0.97）。亚组分析显示，这一关联在不同年龄、BMI和性别群体中均保持一致，无显著交互作用。

研究结论与意义

本研究首次在混合性别、宽年龄范围的普通人群中证实，低夜间褪黑素分泌是T2D发病的独立危险因素。这一发现扩展了此前仅在老年女性中报道的类似关联，为褪黑素在葡萄糖代谢中的保护作用提供了强有力的流行病学证据。

研究结果巧妙弥合了遗传学与流行病学观察之间的鸿沟：虽然MTNR1B基因风险变异通过增强褪黑素信号传导而增加T2D风险，但生理状态下适时的夜间褪黑素分泌高峰实际上可能对代谢健康具有保护作用。这种看似矛盾的现象可能反映了褪黑素作用的时机依赖性——夜间生理性分泌可能通过促进β细胞生存、抗氧化和增强胰岛素敏感性等机制发挥保护作用，而异常时相（如进食时）的褪黑素暴露或过度信号传导则可能损害葡萄糖稳态。

研究的临床意义在于，夜间褪黑素分泌水平可能作为T2D风险的早期生物标志物，补充传统代谢和生活方式预测因子。随着褪黑素补充剂在瑞典等地的使用日益普遍，明确外源性补充与内源性分泌的交互作用对糖尿病风险的影响变得尤为重要。未来研究需要探索基于昼夜节律的干预策略（如适时褪黑素给药、光照调节、睡眠-进食时间优化）是否能够降低T2D风险，特别是在遗传易感人群中。

本研究的主要优势包括前瞻性设计、大样本量、混合性别人群、近乎完整的随访以及严谨的统计调整。局限性在于仅依靠单次晨尿样本评估褪黑素分泌，可能无法捕捉个体日常变异；虽调整了多种混杂因素，但未纳入晚间光照暴露、时型、轮班工作史等关键昼夜节律相关变量；缺乏遗传数据也限制了对潜在遗传混杂的探讨。

总之，这项研究强调了昼夜节律调控在代谢健康中的核心地位，将低夜间褪黑素分泌确立为T2D的新型风险因素，为糖尿病预防提供了新的生物学见解和潜在干预靶点。未来的研究方向应包括多次褪黑素测量、更全面的昼夜节律表型分析以及针对褪黑素信号通路的干预试验，以进一步阐明其在糖尿病防治中的临床应用价值。