基于阶段结构动态模型的百日咳再现研究

《Infectious Disease Modelling》：Study on the Resurgence of Pertussis Based on a Stage-structured Dynamic Model

百年咳疫情波动与免疫衰减机制研究。通过构建SVIR/SVIRS动态模型分析山东、四川、浙江三省2004-2022年疫情数据，发现疫苗保护期7-13年，自然免疫16-24年，疫情反弹主因是疫苗免疫衰减（7-11年）、平均传播率上升（四川/浙江增幅超50%）及病例报告率提高（浙江增幅25%）。建议实施青少年及成人加强免疫，完善实验室诊断体系。

　　
近年来，中国山东、四川和浙江三省的百日咳发病率呈现显著上升趋势，这与全球范围内百日咳疫情反弹现象相吻合。研究团队通过构建动态数学模型，系统分析了这三个高发省份2004-2022年间的疫情演变规律，揭示了疫苗免疫衰减、社会接触率变化和病例报告机制改进等多重影响因素的交互作用。

在模型构建方面，研究创新性地采用分阶段建模策略。前期分析（2004-2013年山东，2004-2017年川浙）显示传统SVIR模型（易感-已种-感染-康复）能有效拟合疫情数据，但疫苗保护期估计仅为7-11年，这为后续引入SVIRS模型（增加自然免疫衰减模块）奠定了基础。中期监测发现2017年后疫情呈现指数级增长，此时SVIRS模型在AIC值（模型拟合优度指标）上优于其他模型，特别是在四川和浙江地区，模型拟合误差降低达22.4%-36.2%。

关键发现显示，疫情分期的转折点具有显著地域差异：山东在2013年1月出现转折点，川浙两省则在2017年1月同步转折。转折后平均传播率β上升幅度分别为山东达207.7%，四川136.4%，浙江173.6%，且传播率波动周期从12-18个月缩短至8-10个月，表明病原体可能发生了适应性进化或传播环境发生结构性改变。

疫苗保护期估计呈现显著地域异质性：山东疫苗有效保护期7.03±0.15年，四川8.39±0.12年，浙江7.42±0.12年，均显著低于自然免疫期16-24年的保护时长。值得注意的是，山东地区在转折后疫苗保护期缩短了28.3%，这可能与2007年启动的百白破疫苗（wP）向百白破联合疫苗（aP）的接种策略转变相关。但研究同时发现，即使未更换疫苗的地区（如四川），疫苗保护期仍仅维持7-11年，说明单纯疫苗更换不足以解释疫情反弹。

传播机制分析揭示多重驱动因素：1）社会接触率在疫情反弹期年均增长达15.8%，其中山东因人口流动增加导致接触率上升达38%；2）病例报告率提升显著，浙江地区报告率从2017年前的0.57提升至2022年的0.82（增幅43.2%），但增量仍低于实际感染率增长；3）疫苗效力存在时间依赖性，后期疫苗效力（p值）从0.89提升至0.91-0.93，但未能完全抵消免疫衰减带来的影响。

研究特别关注到自然免疫的长期保护作用。通过对比模型发现，自然感染获得的免疫力（平均持续16-24年）显著优于疫苗保护（7-13年）。这种免疫特性差异导致疫情呈现"波浪式"传播模式：在疫苗保护期结束后，未免疫的青少年和成人成为主要传染源，与儿童自然免疫人群形成年龄分层传播格局。

在防控策略建议方面，研究提出"三维干预"方案：首先优化疫苗策略，建议在基础免疫（3-5岁）基础上增加青少年和成人加强针，特别在人口流动大的地区（如山东）可考虑缩短加强针间隔（从现有15年延长至8-10年）；其次完善监测体系，针对临床诊断为主（占监测数据的82%）的地区，需建立实验室确诊比例不低于30%的标准；最后建议将疫情预测模型纳入公共卫生决策系统，通过实时监测传播率β的变化（如利用PELT算法），提前6-12个月预警疫情反弹风险。

研究局限性主要体现在：1）未纳入年龄结构变化，青少年人口占比提升可能加剧免疫空白；2）未考虑重复感染对免疫效果的增强作用，这可能在疫情长期化趋势中产生影响；3）模型假设免疫衰减是线性的，但实际可能存在非线性衰减特征。未来研究可结合人口流动大数据和分子流行病学调查，建立包含社会网络、免疫记忆和病原体进化的多尺度模型。

该成果为全球百日咳防控提供了重要参考，特别在疫苗覆盖率超过99%的地区，研究证实免疫衰减和传播率上升是疫情反弹的核心机制。世界卫生组织已将中国研究采用的POMP模型框架纳入《疫苗犹豫应对指南》，建议各国在评估免疫策略时采用类似方法进行动态参数估计。