达格列净在儿童IgA肾病中的应用：一项单中心真实世界研究

《Clinical Kidney Journal》：Dapaglifozin use in pediatric IgA nephropathy: a single-center real-life experience

本刊推荐：针对儿童IgA肾病（IgAN）患者经血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗后仍存在持续性蛋白尿的临床难题，研究人员开展了一项前瞻性单中心研究，探索达格列净（Dapagliflozin）作为辅助治疗的安全性与有效性。结果显示，治疗6个月后，患儿尿蛋白/肌酐比值（uP/uC）及24小时蛋白尿均显著降低（p=0.0039），估算肾小球滤过率（eGFR）呈现先降后升的良性血流动力学调整，且药物耐受性良好。该研究为SGLT2抑制剂在儿童IgAN中的临床应用提供了宝贵的初步真实世界证据。

　　

在儿童肾脏病领域，免疫球蛋白A肾病（Immunoglobulin A nephropathy, IgAN）是全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎。这种疾病的表现形式多样，患儿可能出现显微镜下或肉眼可见的血尿、不同程度的蛋白尿，并且面临着肾功能长期缓慢下降的风险。目前，支持性治疗的基础是使用血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System, RAS）抑制剂，例如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）。然而，一个不容忽视的临床难题是，即便经过了最大耐受剂量的RAS抑制剂治疗，仍有相当一部分儿科患者持续存在蛋白尿，这预示着疾病进展和不良预后的风险。近年来，成人慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）的治疗迎来了重大突破，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors, SGLT2i）被证实具有显著的肾脏保护作用，其中也包括对IgA肾病的益处。但与此形成鲜明对比的是，关于SGLT2i在儿童患者中安全性和有效性的数据几乎是一片空白，其在儿科肾脏病学中的应用仍不普遍，尤其缺乏针对儿童IgAN的真实世界使用经验。正是为了填补这一关键证据空白，由意大利那不勒斯Santobono-Pausilipon儿童医院儿科肾病、透析和肾移植科的Luigi Annicchiarico Petruzzelli、Gabriele Malgieri、Martina Carucci以及Oriana De Marco（通讯作者）组成的研究团队，进行了一项前瞻性单中心研究，旨在评估达格列净（Dapagliflozin）用于儿童IgAN患者的真实世界情况，其研究成果发表在《Clinical Kidney Journal》上。

本研究主要采用的前瞻性观察性研究方法，聚焦于经肾活检证实的IgA肾病儿科患者。研究队列纳入了9名患者，他们均在接受ACEi或ARB治疗但仍有持续性蛋白尿。研究人员给予这些患者每天5毫克剂量的达格列净进行治疗，并在基线（T0）、治疗1个月（T1）、3个月（T2）和6个月（T3）时进行随访评估，系统性地收集了包括血清肌酐、估算肾小球滤过率（eGFR）、尿蛋白/肌酐比值（uP/uC）、24小时蛋白尿、血压、体重、体重指数（BMI）、血糖以及药物不良事件等多项临床数据，以全面评估达格列净的疗效和安全性。

研究结果

肾功能变化

研究观察到达格列净治疗引起了肾脏血流动力的暂时性改变。血清肌酐水平在治疗初期（1-3个月）出现轻度上升，但在6个月时恢复至接近基线水平（从0.60 mg/dL升至0.65 mg/dL；p=0.25，无统计学意义）。同样，eGFR也呈现出先下降后回升的趋势，最终在6个月时高于基线值（从158 mL/min/1.73m²升至171 mL/min/1.73m²；p=0.20，无统计学意义）。这种轻微的波动反映了SGLT2抑制在成人中已知的血流动力学适应机制，并未导致长期的肾功能损害。

蛋白尿改善

达格列净治疗显示出显著且持续的降低蛋白尿效果。中位尿蛋白/肌酐比值（uP/uC）从基线的0.46大幅下降至6个月时的0.12（p=0.0039）。与此同时，24小时蛋白尿定量也从基线的570毫克/天降至157毫克/天（p=0.0039）。这种抗蛋白尿效应在治疗早期即出现，并在整个6个月的随访期内得以维持。

安全性与耐受性

达格列净在儿科患者中表现出良好的耐受性。正如预期那样，所有患者均出现了糖尿（Glucosuria），但没有人发生尿路感染、脱水或具有临床意义的代谢紊乱。酮尿（Ketonuria）轻微且短暂。患者的血压、BMI和血糖水平保持稳定。值得注意的是，所有患者的尿量在达格列净治疗期间均有所增加，从基线时的平均1339毫升上升至第6个月时的2194毫升，平均增加约856毫升，而患者的体重在整个随访期间保持稳定。研究中没有患者因不良事件而中止治疗，进一步支持了其良好的安全性。

结论与讨论

这项由意大利研究团队开展的前瞻性单中心研究提供了初步证据，表明在已经过RAS抑制剂优化治疗的持续性蛋白尿的儿童IgAN患者中，加用达格列净可能是一种安全且有效的辅助治疗策略。研究结果与SGLT2抑制剂在成人中的肾脏保护作用机制相吻合，包括其通过影响管球反馈（Tubuloglomerular Feedback）诱导的良性血流动力学改变以及直接的抗炎、抗纤维化等多重效应。达格列净显著降低了蛋白尿这一关键的疾病进展风险指标，同时其安全性与在成人中观察到的 profile 一致，未出现新的儿科特异性安全问题。

该研究的重要意义在于，它首次报告了达格列净专门用于儿童IgAN的真实世界临床经验，为这一新兴治疗策略在儿科人群中的应用提供了宝贵的初步见解。在当前儿童IgAN治疗选择有限，尤其是对RAS抑制剂反应不佳的患者面临困境的背景下，SGLT2抑制剂代表了一个极具潜力的新方向。当然，本研究作为一项小样本、单中心、非对照的探索性研究，其结论仍需通过更大规模、更长随访时间、设计严谨的随机对照试验来验证。此外，长期肾脏终点事件（如终末期肾病的发展）的影响、最佳治疗时机和疗程、以及在更广泛的儿童CKD人群中的适用性，都是未来研究需要解答的关键问题。尽管如此，这项研究无疑迈出了重要的一步，有力地强调了开展针对儿童的专门临床试验的必要性，以最终明确SGLT2抑制剂在儿科肾病领域的长期安全性、疗效和合适的患者选择标准。