Iptacopan用于免疫性血小板减少症和冷凝集素病：一项全球性II期临床试验

Iptacopan monotherapy showed efficacy in cold agglutinin disease (CAD) with 5/10 patients achieving sustained hemoglobin response, but no response in immune thrombocytopenia (ITP). Safety was良好 with mild adverse events.分隔符

　　
本研究是一项针对免疫性血小板减少症（ITP）和冷抗体性贫血（CAD）的II期 basket试验，旨在评估口服补体因子B选择性抑制剂Iptacopan的疗效与安全性。研究共纳入19例患者，其中9例ITP和10例CAD，均经过至少一种标准治疗失败后入组。试验采用开放标签、非随机设计，分两个阶段进行：第一阶段（Part A）持续12周，评估主要终点；第二阶段（Part B）为可选项，用于长期疗效观察。

### 研究背景与意义
ITP和CAD均为补体系统过度激活引发的免疫性血液疾病。ITP通过IgG介导的血小板破坏导致出血倾向，而CAD因冷反应性抗体激活补体导致红细胞溶解。现有治疗多针对免疫调节或直接抑制补体，但存在疗效不稳定、需频繁注射或存在严重副作用等问题。Iptacopan作为新型口服补体抑制剂，通过阻断补体替代途径（APC）的放大循环，理论上可同时抑制经典途径和APC。此前研究显示，Iptacopan在阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）等疾病中表现出显著疗效，但其在ITP和CAD中的效果尚未明确。

### 研究设计与方法
试验采用多中心、开放标签设计，分ITP和CAD两个队列。ITP患者需排除继发性病因（如感染、肿瘤），且基线血小板计数需持续低于30×10?/L。CAD患者需满足冷抗体直接试验阳性、血红蛋白低于10g/dL且经至少一种标准治疗失败。研究共持续约6个月，包含基线评估、12周治疗期、洗脱期（仅对响应者）及可选的长期随访（Part B）。

主要终点为ITP患者血小板计数≥50×10?/L持续≥2周，CAD患者血红蛋白增加≥1.5g/dL并维持相同水平。次要终点包括治疗反应时间、持续时间、血红蛋白相关生物标志物（LDH、胆红素等）及FACIT-Fatigue量表评估的生活质量。安全性通过不良事件（AE）监测，重点关注严重感染、出血及肾脏损伤。

### 研究结果分析
#### 1. ITP队列：疗效未达预期
尽管所有ITP患者均接受过3-6种标准治疗（如糖皮质激素、免疫球蛋白、促血小板药物等），但仅2例（22.2%）完成Part A治疗，且均未达到主要终点。基线sC5b-9水平分层后，高补体激活组（4例）和低补体激活组（5例）均未出现持续≥2周的有效血小板反应。值得注意的是，1例患者在未满足终点条件下继续进入Part B阶段，显示临床医生对其个体化治疗的有效性认可。

#### 2. CAD队列：显著疗效与生活质量提升
CAD患者中50%达到主要终点（血红蛋白增加≥1.5g/dL并维持4周以上），整体血红蛋白平均提升2.2g/dL。伴随指标显示，LDH（乳酸脱氢酶）从基线489.5U/L降至211.7U/L，胆红素从64.4μmol/L降至48.8μmol/L，表明红细胞溶解和清除率均得到控制。FACIT-Fatigue评分从基线34.3提升至42.0，超过临床意义的5分阈值。值得注意的是，1例患者在达到血红蛋白目标后仍接受治疗（Part B阶段），显示长期疗效潜力。

#### 3. 安全性评估
全组19例患者中，84.2%出现至少1种治疗相关不良事件（TEAE），但均为轻中度（如头痛、乏力、恶心）。严重不良事件仅1例（5.3%），为ITP患者接触性皮炎。CAD队列中，1例因慢性肾病恶化导致的急性肾损伤（SAE）及肝酶升高，但未明确与Iptacopan直接相关。研究未观察到因补体抑制导致的疫苗失败（如肺炎球菌或脑膜炎球菌感染），与既往研究一致。

### 机制与临床启示
#### 补体激活途径的差异
CAD的发病机制与经典补体途径密切相关，而ITP的补体激活可能更多涉及替代途径。Iptacopan通过抑制替代途径C3转化酶的放大循环，理论上对经典途径依赖性疾病（如CAD）更有效。该研究的结果支持这一假设：CAD队列中50%患者达到主要终点，而ITP队列无有效案例。

#### 药代动力学特征
Iptacopan口服生物利用度达80%以上，半衰期约9小时， twice-daily给药可维持稳定血药浓度（谷浓度＞900ng/mL）。药效学监测显示，sC5b-9（补体终端激活标志物）在治疗期间显著下降，证实了靶点有效抑制。值得注意的是，C3d红细胞沉积量未发生改变，提示Iptacopan可能主要抑制经典途径的终末阶段，而非C3b转化环节。

#### 治疗策略的启示
对于CAD患者，Iptacopan作为口服制剂展现出与传统静脉制剂（如sutimlimab）相似的疗效，且用药便利性显著提升。研究显示，部分患者即使中断治疗（洗脱期）后血红蛋白仍能维持稳定，提示可能存在免疫记忆效应或持续补体抑制。对于ITP患者，该研究未能证实补体替代途径的靶向价值，可能与其病理机制更依赖巨噬细胞吞噬（如CD154阳性血小板被清除）相关。

### 局限性与未来方向
研究样本量较小（CAD队列仅10例），且未纳入所有亚型（如ITP中的巨噬细胞吞噬亚型）。建议后续研究扩大样本量，特别是针对高sC5b-9水平亚组。对于CAD患者，需进一步验证长期使用（＞1年）的安全性及疗效持久性。此外，联合治疗（如与rituximab）可能增强疗效，值得探索。

### 结论
Iptacopan在CAD中显示出显著的疗效和良好的安全性，为该病提供了首个口服替代疗法选择。而在ITP中未达预期，提示需根据疾病特异性的补体激活途径选择靶向策略。该研究为补体抑制疗法的精准应用提供了重要参考，建议后续研究关注生物标志物（如sC5b-9水平、C3d沉积）的预测价值。