G9a通过表观遗传机制抑制CXCL10的表达，并削弱肝细胞癌中的抗肿瘤免疫反应

《International Journal of Cancer》：G9a epigenetically suppresses CXCL10 expression and inhibits anti-tumor immunity in hepatocellular carcinoma

免疫抑制微环境是肝细胞癌（HCC）免疫治疗疗效受限的关键因素。本研究发现组蛋白甲基转移酶G9a通过抑制CXCL10表达阻碍T细胞浸润，基因敲除或抑制G9a（如UNC0642）可显著增强CD8+ T细胞招募与激活，且与抗PD-1疗法存在协同增效作用。G9a通过H3K9二甲基化在CXCL10启动子介导转录沉默，中和CXCL10即可阻断G9a抑制带来的免疫增强效应。这些发现为HCC免疫治疗联合G9a抑制提供了新策略。

　　

摘要

免疫抑制性的肿瘤微环境（其特征是免疫细胞浸润有限）对肝细胞癌（HCC）的有效免疫治疗构成了重大挑战。表观遗传失调已被证实是肿瘤发生和进展的关键机制；然而，调控免疫细胞浸润的具体表观遗传机制仍不甚明了。在本研究中，我们探讨了组蛋白甲基转移酶G9a（可催化H3K9的甲基化）在调节HCC抗肿瘤免疫中的作用。通过对人类HCC数据集的生物信息学分析，发现G9a的表达与T细胞浸润之间存在显著的负相关关系。在免疫功能正常的小鼠模型中，敲除肝癌细胞中的G9a显著增强了CD8⁺ T细胞的招募和活化。通过RNA测序和功能验证，我们确定CXCL10是受G9a直接抑制的关键趋化因子。从机制上看，G9a通过介导CXCL10启动子区域的H3K9二甲基化来发挥抑制作用；G9a的缺失或抑制显著减少了这种抑制信号，从而增加了CXCL10的表达和分泌。重要的是，中和CXCL10能够消除G9a抑制所诱导的CD8⁺ T细胞迁移增强效应。在临床前模型中，使用UNC0642药物抑制G9a不仅通过促进T细胞浸润来抑制肿瘤生长，还与抗PD1疗法协同作用，实现了更好的治疗效果。这些发现表明G9a是HCC抗肿瘤免疫的表观遗传调控因子，并为将G9a抑制剂与免疫检查点阻断疗法结合使用以改善接受免疫治疗的HCC患者的预后提供了证据。

最新进展

免疫疗法在治疗肝细胞癌方面取得的进展较为有限，治疗效果仍不理想。本文作者研究了导致肿瘤微环境免疫抑制性的表观遗传因素，发现组蛋白甲基转移酶G9a（也称为EHMT2）通过抑制趋化因子CXCL10来抑制T细胞向HCC肿瘤的浸润。在临床前模型中，抑制G9a能够增强T细胞浸润并改善治疗效果。这些结果表明，抑制G9a可能提高免疫检查点抑制剂治疗HCC的疗效。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

数据可用性声明

本研究中生成的RNA-seq数据可在GEO数据库中查询，访问号为GSE298822（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE298822）。其他支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。