特定变异型孟德尔风险预测模型

《Statistics in Medicine》：Variant-Specific Mendelian Risk Prediction Model

癌症遗传风险预测模型扩展研究：基于BRCA1/2变体特异性遗传度的Fam3PRO-variant模型开发与验证。

　　

摘要

许多致病性序列变异（PSVs）与癌症风险增加有关。孟德尔风险预测模型利用孟德尔遗传定律以及特定的PSV频率和渗透率（给定基因型的癌症发病概率），根据家族史来预测携带PSV的概率。大多数现有模型假设某个基因中所有PSV的渗透率是相同的。然而，对于某些基因（例如BRCA1/2），研究表明癌症风险会因PSV的不同而有所差异。我们提出了一种对孟德尔风险预测模型的扩展方法，该方法通过纳入特定于PSV的渗透率来放宽基因水平风险同质性的假设，并在现有的孟德尔风险预测模型Fam3PRO上展示了这一扩展。我们通过区域分类来引入特定于BRCA1/2变异的PSV，从而阐述了所提出的Fam3PRO-variant模型。基于现有文献，我们定义了三个癌症特异性风险区域：乳腺癌聚集区域（BCCR）、卵巢癌聚集区域（OCCR）和“其他”区域。我们进行了模拟实验，以评估所提出的Fam3PRO-variant模型与现有Fam3PRO模型的性能。模拟结果显示，Fam3PRO-variant模型在预测特定区域的BRCA1/2携带者状态方面表现出较高的区分度和准确性。重要的是，我们的模拟还强调了家族史数据中漏报现象对模型性能的影响：虽然漏报略微降低了模型的绝对校准度，但Fam3PRO-variant模型在区分度方面仍然表现稳健，并且比基因水平模型提供了更准确的区域特异性PSV风险预测。我们进一步在两个队列中评估了Fam3PRO-variant模型的效果：来自癌症遗传网络（CGN）的1897个家庭和来自临床癌症基因组学社区研究网络（CCGCRN）的25,671个家庭。结果表明，我们提出的模型能够以高准确性提供区域特异性的PSV携带者概率，而基因特异性PSV携带者概率的校准度、区分度和准确性与现有基因特异性模型相当。此外，我们根据NCCN指南推荐的临床相关阈值（2.5%、5%和10%），评估了Fam3PRO-variant模型的临床实用性，包括阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）、敏感性和特异性。Fam3PRO-variant在所有指标上的表现与Fam3PRO在基因水平上相当，尤其是在区域特异性水平上具有显著较高的特异性和NPV。这些结果表明，即使在存在漏报的情况下，孟德尔风险预测模型也可以有效地扩展以纳入特定于变异的渗透率，从而提供更精确的区域特异性PSV携带者概率，并改善癌症预防和风险预测。

利益冲突

BayesMendel实验室由Danielle Braun和Giovanni Parmigiani共同领导，他们因某些使用BayesMendel软件包（其中包括BRCAPRO模型）而获得许可费用。所有收益均用于软件维护和升级，不会分配给研究人员个人。

数据可用性声明

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