短链脂肪酸介导高海拔牦牛免疫反应与共生菌群的季节性互作

《Communications Biology》：Short-chain fatty acids mediate interactions between immune responses and commensal bacteria in high altitude yaks

本刊推荐：为揭示极端环境下动物免疫-微生物互作的季节性适应机制，研究人员聚焦高海拔牦牛，通过全年追踪激素、免疫球蛋白（IgA/IgG/IgM）、短链脂肪酸（SCFAs）及粪便菌群动态，发现暖季SCFAs（乙酸/丙酸/丁酸）和免疫球蛋白同步升高，且关键菌属（Alistipes/Bacteroides/Romboutsia/Arthrobacter）通过代谢通路驱动免疫应答峰值。该研究首次系统阐释了微生物代谢物介导的"季节免疫节律"适应策略，为极端环境动物健康管理提供新视角。

　　

在青藏高原的极端环境中，牦牛（Poephagus grunniens）作为高海拔地区的标志性物种，其生存策略始终是科学家关注的焦点。高原环境不仅意味着低氧和低温的挑战，还伴随着显著的季节性资源波动——夏季水草丰美，冬季则面临食物匮乏的严峻考验。以往研究表明，动物肠道微生物组与宿主免疫系统存在密切互作，但这种关系在自由放牧的极端环境哺乳动物中如何随季节动态变化，始终是未解之谜。尤其值得探讨的是，肠道菌群产生的短链脂肪酸（SCFAs）作为重要的代谢信号分子，是否在调节高原动物免疫适应中扮演关键角色？这一问题对理解动物环境适应机制具有重要科学价值。

为系统揭示这一科学问题，兰州大学尚占环教授团队联合以色列本·古里安大学A. Allan Degen教授，在《Communications Biology》发表了题为"Short-chain fatty acids mediate interactions between immune responses and commensal bacteria in high altitude yaks"的研究论文。该研究通过对青藏高原放牧牦牛开展为期12个月的追踪观测，首次绘制出高原动物激素-微生物组-免疫系统三位一体的季节性动态图谱。

研究团队采用多维度技术路线：每月采集20头标记牦牛的粪便样本用于菌群16S rRNA测序（V3-V4区）和激素检测，季度性采集毛发测定皮质醇，同时通过胃管获取瘤胃液进行SCFAs气相色谱分析。关键实验技术包括酶联免疫吸附测定（ELISA）检测糖皮质激素、放射免疫分析法（RIA）定量免疫球蛋白（IgA/IgG/IgM）和褪黑素，以及基于QIIME 2平台的微生物生物信息学分析。通过非度量多维标度（NMDS）、指示物种分析、共现网络构建等统计方法，系统解析了菌群季节更替与宿主生理指标的关联。

季节性激素、免疫球蛋白和SCFAs浓度变化

研究发现牦牛激素呈现显著季节节律：糖皮质激素在冷季（10月至次年3月）达到峰值，而毛发皮质醇在11月（雌性）和5月（两性）出现波动。与之相反，免疫球蛋白（IgA：0.27-0.65 g/L，IgG：2.04-3.61 g/L，IgM：0.61-1.20 g/L）和褪黑素（2.37-5.81 pg/mL）均呈现单峰曲线，在暖季（6-9月）显著升高。瘤胃SCFAs（总挥发性脂肪酸TVFAs、乙酸、丙酸、丁酸）浓度同样在暖季高于冷季（P<0.05），形成与免疫指标同步的节律模式。

粪便细菌结构与组成的季节性重塑

基于Bray-Curtis距离的NMDS分析显示，牦牛粪便菌群按月份形成明显聚类。α多样性指数（Chao1、ASV丰富度、Simpson和Shannon指数）在冷季（10-4月）显著高于暖季（5-9月），8-9月达到最低。门水平上，冷季和暖季早期（W1）以厚壁菌门（Firmicutes，45.6%）和拟杆菌门（Bacteroidota，32.6%）为主，而暖季晚期（W2）放线菌门（Actinobacteria，40.6%）和厚壁菌门（37.9%）成为优势菌群。在属水平上，UCG-010、UCG-005、Rikenellaceae_RC9_gut_group等10个菌属在各季节保持相对稳定，而Alistipes、Bacteroides、Romboutsia和Arthrobacter等关键菌属呈现显著季节特异性富集。

季节性指示菌属的鉴定

通过指示物种分析，研究发现UCG-009、WCHB1-41、Bacteroidales_unclassified等菌属在冷季（C1/C2）信号增强，Romboutsia和Clostridia_UCG-014在暖季（W1/W2）富集，而Arthrobacter和Micrococcaceae_unclassified特异性地在W2期成为核心指示菌。这些菌属的相对丰度与季节转换密切相关，如Alistipes在C1期丰度最高，Bacteroides在C1/C2期富集，Romboutsia在W1/W2期活跃，Arthrobacter则在W2期独占鳌头。

菌群共现网络的季节特性

细菌共现网络分析揭示，菌群互作关系从W1到C2逐渐复杂化，而在C1期趋于简化。冷季菌群（如Bacteroidales_unclassified、Alistipes等）与Rikenellaceae_RC9_gut_group、Oscillospirales等菌属形成协同正相关网络，而暖季菌群（如Romboutsia、Arthrobacter）则与冷季优势菌属呈现负相关。特别值得注意的是，Romboutsia（W1期）和Alistipes（C2期）在各自季节网络中成为关键枢纽节点。

菌群-宿主表型的关联机制

Spearman相关性分析显示，冷季指示菌（Alistipes、p-2534-18B5_gut_group等）与糖皮质激素呈正相关，而暖季菌属（Romboutsia、Arthrobacter）与SCFAs、褪黑素及免疫球蛋白显著正相关。通过KEGG功能预测，研究发现Bacteroides、Romboutsia和Arthrobacter具备通过琥珀酸途径合成丙酸的能力，而Alistipes虽缺乏乙酸合成关键酶（乙酰辅酶A合成酶[6.2.1.1]等），但与其他菌属共同构成SCFAs代谢网络。这些结果表明，季节性的菌群更替通过调节SCFAs产量，进而影响宿主体液免疫水平。

讨论部分深入阐释了上述发现的科学意义。研究表明，牦牛通过协调激素节律、菌群代谢与免疫应答，形成独特的季节适应策略：冷季通过升高糖皮质激素、降低免疫活性实现能量节约，暖季则利用营养充裕期最大化免疫防御。这种"免疫节律"调节模式与野生灵长类（如凝胶ada）在干旱寒冷期提升SCFAs产能的策略形成鲜明对比，凸显高原动物特有的适应智慧。菌群网络复杂性在资源丰富期（W2/C2）增强，可能有助于抵抗病原入侵，而在严酷期（C1）的简化网络则反映了能量分配优先级的重新调整。

该研究的创新性在于首次系统揭示SCFAs介导的菌群-免疫互作是高原动物季节适应的核心机制。牦牛通过微生物代谢物的节律性调控，在能量平衡与免疫防御间实现动态平衡，这为理解哺乳动物环境适应提供了新范式。研究成果不仅对高原动物保护具有指导意义，也为人类极端环境适应研究、代谢性疾病免疫调节策略开发提供了宝贵参考。正如编辑总结所言："牦牛肠道微生物组通过与资源丰富的暖季协同驱动免疫灵活性，为高海拔环境适应提供了分子基础。"