综述：通过多组学整合和网络药理学优化妊娠期高血压疾病的治疗策略

《Letters in Drug Design & Discovery》：Optimizing therapeutic strategies for hypertensive disorders of pregnancy through multi-omics integration and network pharmacology

妊娠期高血压疾病（HDP）的分子机制复杂，涉及胎盘功能障碍、氧化应激、免疫失调及内皮功能障碍。多组学技术（转录组、蛋白质组、代谢组）结合网络药理学为解析HDP机制、发现生物标志物及靶向治疗提供了新策略。当前治疗受限于传统药物靶向性不足及个体差异，需整合多组学数据与网络药理学模型以优化精准治疗。

　　
妊娠期高血压疾病（Hypertensive Disorders of Pregnancy, HDP）是导致孕产妇及胎儿不良结局的重要并发症，其发病机制复杂且涉及多学科交叉。本文系统梳理了HDP的病理生理学特征、现有治疗瓶颈，以及多组学技术与网络药理学在HDP研究中的创新应用，并展望了整合型研究对精准医学的推动作用。

### 一、HDP的临床特征与治疗困境
HDP涵盖慢性高血压、妊娠期高血压及子痫前期等亚型，全球发病率达10%。慢性高血压患者中约20-50%会进展为子痫前期，而合并基础疾病者进展风险更高。尽管β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和甲基多巴等药物被列为一线治疗选择，但现有疗法存在三大缺陷：
1. **靶向性不足**：传统降压药通过降低外周血管阻力或心脏输出量实现血压控制，但无法纠正胎盘功能障碍等核心病理机制。
2. **疗效异质性显著**：遗传差异导致药物反应存在个体差异，约30%患者对常规药物反应不佳或出现不良反应。
3. **长期并发症风险**：反复用药可能影响胎儿发育，且无法预防产后心血管后遗症。

以硝苯地平为代表的二线药物虽能快速降压，但其潜在胎儿毒性限制了临床应用。这种治疗与病理机制脱节的现状，凸显了开发新型靶向疗法的必要性。

### 二、多组学技术揭示的HDP分子机制
#### （一）基因组学突破
全基因组关联分析（GWAS）已定位超过200个HDP易感基因位点，其中 FLT1、ENG、ACVR2A 等基因变异与胎盘血管生成失衡直接相关。值得注意的是，母体与胎儿遗传信息的交互作用（如母体Angiotensinogen基因多态性与胎儿血压关联）为产前预测提供了新视角。

#### （二）转录组学动态图谱
单细胞RNA测序技术揭示了胎盘细胞亚群的功能失调：滋养层细胞中VEGF表达下调与sFlt-1升高形成恶性循环，而免疫细胞谱系异常（Th1/Th2失衡、调节性T细胞减少）加剧炎症反应。临床研究发现，早期子痫前期患者胎盘中 miR-21、IL-6等分子标记的异常表达可预测病情进展。

#### （三）蛋白质组学解密
质谱分析发现HDP患者胎盘组织存在21种关键蛋白异常，包括血管内皮生长抑制素（sFlt-1）、炎症因子（TNF-α、IL-1β）及氧化应激标志物（SOD2、GSH-Px）。特别值得关注的是，母血清中 prohibitin蛋白的磷酸化修饰可作为胎盘功能损伤的早期生物标志物。

#### （四）代谢组学的新发现
尿代谢组学研究表明，HDP患者脂肪酸代谢紊乱（如棕榈酸、硬脂酸水平下降）与线粒体功能障碍相关。血液中精氨酸及其代谢产物（瓜氨酸、鸟氨酸）的梯度变化揭示NO信号通路失调是血管内皮损伤的重要机制。近期研究还发现，母体肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸（SCFAs）通过激活GPR41受体影响胎盘血压调节。

### 三、网络药理学驱动的精准治疗探索
#### （一）中药复方现代化研究
基于网络药理学构建的"方-靶-症"关联模型显示，补阳还五汤通过调节PI3K/AKT通路、抑制NF-κB炎症信号，同时激活Nrf2抗氧化通路，实现多靶点协同降压。类似地，丹参-红花复方通过调控VEGF/VEGFR2轴改善胎盘灌注。

#### （二）天然产物靶向筛选
通过构建"化合物-靶点-通路-疾病"四维网络模型，发现：
1. 芦丁通过抑制mTORC1通路减少滋养层细胞凋亡
2. 白藜芦醇激活SIRT1改善血管内皮功能
3. 茜草素通过调控TLR4/NF-κB通路抑制炎症风暴
这些成分在HDP动物模型中展现出协同增效作用，为开发新型降压药物提供候选靶点。

#### （三）复方优化策略
基于网络拓扑分析的"关键靶点识别法"显示，阿胶-益母草合方中丹酚酸和益母草碱的组合能同时调控VEGF、sFlt-1及IL-6通路。计算预测的"核心成分-关键靶点"网络（如葛根素-VEGF-sFlt-1轴）为复方配伍提供理论依据。

### 四、整合型研究的技术路径与临床转化
#### （一）技术整合框架
1. **数据采集层**：整合母体血清、胎盘组织及胎儿脐带血的转录组、蛋白质组及代谢组数据，建立时空动态数据库
2. **网络建模层**：运用Cytoscape、Gephi等工具构建"基因-蛋白-代谢物-通路"多维网络
3. **人工智能层**：开发基于深度学习的多组学数据融合算法（如Transformer架构），预测潜在治疗靶点
4. **实验验证层**：采用类器官模型（胎盘微血管模型）和双光子显微镜技术进行靶点验证

#### （二）临床应用瓶颈突破
1. **生物标志物开发**：建立包含sFlt-1/PlGF比值（AUC 0.89）、胎盘生长因子（PlGF）动态监测及外泌体miRNA谱的三联诊断体系
2. **个性化用药系统**：基于患者基因组（如ACE基因I/D多态性）和代谢组特征（如ω-3脂肪酸代谢能力），构建"药物-患者"匹配模型
3. **治疗时序优化**：通过多组学数据动态追踪，发现血压波动与特定代谢通路（如三羧酸循环）的时空关联，为分阶段给药提供依据

### 五、未来发展方向
1. **技术革新**：开发便携式胎盘血流监测设备（如可穿戴式多普勒传感器），实现动态生物标志物捕获
2. **算法升级**：构建多组学特征融合的图神经网络（Graph Neural Network），提升靶点预测精度
3. **临床验证**：启动多中心临床试验（如PIVOT研究），针对高危人群验证多靶点药物组合（如阿司匹林+中药复方）的协同效应
4. **政策衔接**：推动基于生物标志物的HDP分层管理指南更新，建立"分子分型-靶点网络-治疗方案"的转化医学框架

当前研究已证实，整合多组学数据构建的"胎盘血管生成-免疫应答-氧化应激"三维调控网络，可解释90%以上的HDP病理现象。随着类器官培养技术突破和AI驱动的药物发现平台成熟，预计未来5年可实现3-5种新型靶向药物的I期临床试验启动。

这种跨尺度、多维度的研究范式不仅为HDP机制提供了全新认知，更开创了"数据驱动-网络预测-实验验证"的精准医学闭环。随着生物信息学算法和转化医学体系的协同进化，HDP的个体化治疗将逐步从理论构想走向临床实践。