柱[5]芳烃伪[1]索烃中点、螺旋与平面手性协同驱动的高选择性对映体传感

《Communications Chemistry》：Enantioselective sensing driven by the interplay of point, helical and planar chirality in pillar[5]arene Pseudo[1]catenanes

本研究针对如何利用多重手性协同效应实现高选择性对映体识别这一挑战，报道了基于柱[5]芳烃的伪[1]索烃体系。研究人员通过将二羟基柱[5]芳烃与内消旋2,11-二溴十二烷二酸酯共价连接，构建了同时包含点手性、螺旋手性(P/M)和平面手性三种立体生成要素的独特结构。该体系不仅表现出动态立体化学行为，还能通过质子转移介导的识别机制实现对1,6-二氨基己烷(NC6N)的高效结合，更首次实现了对L/D-赖氨酸乙酯的对映选择性识别（选择性比KL/KD=3.5）。这项研究为开发新型手性传感器提供了创新策略，标志着伪[1]索烃在对映选择性识别领域的重大突破。

　　

在超分子化学领域，手性如同生命体系的密码，决定着分子识别的精确度。传统的手性传感系统往往依赖于单一类型的手性元素，其识别效率和选择性存在局限。能否通过巧妙设计，将多种手性元素整合于同一分子平台，实现“1+1+1>3”的协同效应，成为科学家们追求的目标。柱芳烃（pillar[n]arenes）作为一类新兴的大环主体分子，因其独特的空腔结构和可调控的平面手性而备受关注。特别是柱[5]芳烃，其芳香单元上的取代模式赋予其固有的平面手性（pS/pR），而大环的闭合又可诱导产生螺旋手性（P/M）。2013年，Ogoshi等人开创性地报道了基于柱[5]芳烃的伪[1]索烃（pseudo[1]catenane），这类分子虽非传统的机械互锁分子（Mechanically Interlocked Molecules, MIMs），但能够模拟索烃的分子运动，通过链状辅助环的“进出”（in/out）构象互变实现平面手性的翻转。然而，十余年来，尽管科学家们实现了对多种非手性客体的光学校测，但如何让伪[1]索烃实现高选择性的对映体识别（enantioselective recognition），即区分左手性（L型）和右手性（D型）分子，仍是一个悬而未决的难题。

针对这一挑战，由Daniele Crisafulli、Martina Mazzaferro、Ilenia Pisagatti和Giuseppe Gattuso等来自意大利墨西拿大学、的里雅斯特大学等机构的研究人员组成的团队，在《Communications Chemistry》上发表了他们的最新成果。他们设想：如果在伪[1]索烃的辅助环中引入羧基官能团，不仅可能通过宿主-客体质子转移（host-to-guest proton transfer）增强对二胺类客体的结合能力，还会引入新的点手性中心，从而极大丰富体系的立体化学复杂性。这种点、螺旋、平面手性的交织，或许正是实现高选择性对映体识别的关键。

为了验证这一设想，研究团队开展了一项多层次的系统研究。他们首先合成了目标伪[1]索烃，并意外地发现反应生成了两种非对映异构体。随后，他们综合利用核磁共振（NMR）波谱、X射线晶体学（X-ray crystallography）、圆二色谱（Circular Dichroism, CD）和理论计算（DFT calculations）等手段，深入解析了这些分子的结构、立体化学和动态行为。接着，他们通过手性高效液相色谱（chiral HPLC）成功分离了对映体，并确定了其绝对构型。最后，他们重点评估了这些手性纯衍生物作为光学传感器（chiroptical sensors）的性能，特别是其对氨基酸衍生物的对映选择性识别能力。

本研究主要采用了以下关键技术方法：通过共价合成构建柱[5]芳烃伪[1]索烃衍生物；运用核磁共振氢谱（¹H NMR）和X射线单晶衍射分析分子结构、构象和主客体相互作用；利用圆二色谱监测手性信号和构象变化；通过手性高效液相色谱进行对映体分离；结合半经验计算（semiempirical calculations）和密度泛函理论（DFT）计算探讨反应机理和立体化学偏好。

结果

1. 伪[1]索烃的合成与立体化学复杂性

研究人员将八甲基柱[5]芳烃（3）与内消旋-2,11-二溴十二烷二酸二甲酯（4）在碳酸钾存在下于乙腈中回流反应，成功合成了伪[1]索烃二酯。出乎意料的是，反应不仅生成了预期中保持起始原料内消旋关系的非对映异构体rac-HETERO-1b（产率8%），还主要生成了另一个非对映异构体rac-HOMO-1a（产率16%），后者失去了两个手性中心之间的内消旋关系。核磁共振氢谱分析表明，rac-HOMO-1a分子具有更高的对称性（C₂对称轴），对应两个手性中心构型相同（R,R或S,S）的“同手性”（HOMO）对映体对；而rac-HETERO-1b则不对称，对应两个手性中心构型不同（R,S）的“异手性”（HETERO）对映体对。理论计算表明，P-(S,S)构型的异构体能量最低，与实验观察到的其为主要产物一致。

2. 三重手性的交织与表征

该伪[1]索烃体系集三种手性元素于一身：(1) 连接链上的两个点手性中心（chiral centers）；(2) 辅助环闭合产生的螺旋手性（helical chirality, P/M）；(3) 柱芳烃大环的平面手性（planar chirality, pS/pR）。同步辐射X射线衍射分析单晶结构，明确揭示了rac-HOMO-1a和rac-HETERO-1b在“in”（链包含）和“out”（链排出）两种构象下的相对立体化学构型。所有结构均显示柱芳烃的五个芳香单元呈现一致排列的平面手性，并且螺旋手性与点手性中心构型之间存在特定的对应关系。对于rac-HOMO-1a，实验仅观察到P-(S,S)/M-(R,R)这一对对映体，而另一对可能的M-(S,S)/P-(R,R)对映体并未被发现。对于rac-HETERO-1b，则以其外消旋混合物P-(R,S)/M-(S,R)的形式存在。

3. 溶剂响应的动态构象行为

将二酯rac-HOMO-1a和rac-HETERO-1b水解，得到相应的二酸rac-HOMO-2a和rac-HETERO-2b。核磁共振研究表明，这些二酸衍生物继承了其母体二酯的溶剂响应性构象行为。在CD₂Cl₂（对柱芳烃空腔亲和力强）中，分子主要采取“out”构象；而在CDCl₃（对空腔亲和力弱）中，则倾向于采取“in”构象。对于rac-HOMO-2a，在纯CDCl₃中甚至观察到两种不同的“in”构象非对映异构体的共存，这被归因于分子内氢键的不同排列方式。加入CD₃OD可破坏氢键，使两种构象合并为一。X射线晶体学进一步证实了二酸在固态下的“in”和“out”构象，其中“out”构象的空腔被CH₂Cl₂分子占据。

4. 质子转移介导的主客体化学

研究人员初步评估了二酸rac-HOMO-2a与1,6-二氨基己烷（NC₆N）的主客体性质。核磁共振滴定实验显示，加入等摩尔的NC₆N后，归属于包含态亚甲基的高场信号消失，同时出现新的客体分子被屏蔽的信号，表明NC₆N成功进入柱芳烃空腔，将辅助链置换出来。二维TOCSY谱图证实了客体分子的完全包结。更重要的是，out-rac-HOMO-2a?NC₆N复合物的单晶结构直接证明了质子转移的发生：客体的两个氨基被质子化形成铵根离子（NH₃⁺），并与主体的羧酸根离子（COO^-）形成盐桥（salt bridge）相互作用，同时腔内还存在C-H···π相互作用。相比之下，rac-HETERO-2b对NC₆N的结合效率较低，可能由于其羧基在柱芳烃边缘的取向不利于与客体形成最佳相互作用。

5. 对映体分离与对映选择性手性光学传感

研究团队成功使用基于直链淀粉的手性固定相（amylose-based chiral stationary phases），通过高效液相色谱分离了所有外消旋体（二酯和二酸），获得了光学纯的对映体。利用在1,2-二氯苯中生长的单晶，并通过其中氯原子的反常散射效应，首次明确指认了先洗脱馏分的绝对构型为P-(S,S)。圆二色谱研究表明，每个对映纯化合物在CHCl₃（“in”构象）和CH₂Cl₂（“out”构象）中的CD信号在300-325 nm区域呈现符号反转，这直观地反映了平面手性pR/pS的翻转。最终，性能测试表明，对映纯的M-(R,R)-2a能够有效区分L-和D-赖氨酸乙酯（L-/D-LysOEt）。CD滴定数据显示，M-(R,R)-2a对L-LysOEt的结合常数（K_L= 6.78 ± 0.06 × 10³M^-1）是对D-LysOEt（K_D= 1.94 ± 0.03 × 10³M^-1）的3.5倍，实现了对映选择性识别。值得注意的是，out-pR-M-(R,R)-2a对L-LysOEt的偏好性与先前报道的关于游离旋转柱[5]芳烃中手性诱导的规律（倾向于形成L/pR和D/pS对）完全吻合。

结论与意义

本研究成功构建了一类新型的、集点、螺旋、平面三重手性于一体的柱[5]芳烃伪[1]索烃。研究不仅揭示了其复杂的立体化学和动态构象行为，更重要的是，首次实现了这类分子在对映选择性手性光学识别中的应用。其重要意义在于：

1. 1.
   立体化学控制的突破： 研究阐明了伪[1]索烃形成过程中通过假[1]轮烷中间体实现的立体化学控制机制，解释了非立体守恒产物的优势形成。
2. 2.
   多重手性协同效应的实证： 该体系展示了如何通过协同利用多种手性元素，而非依赖单一手性源，来提升识别的对映选择性。
3. 3.
   功能化设计的范例： 在辅助环中引入羧基，实现了基于质子转移的增强型识别模式，为设计新型刺激响应和识别功能并重的机械自锁分子（Mechanically Self-locked Molecules, MSMs）提供了范例。
4. 4.
   首例对映选择性伪[1]索烃传感器： 该工作标志着伪[1]索烃在实现对映选择性手性光学识别方面的“从零到一”的突破，为开发高选择性手性传感器和智能材料开辟了新的道路。

这项研究深刻表明，巧妙融合多种手性元素，是开发下一代高性能手性识别与传感系统的有效策略。未来，通过进一步优化手性环境、调控结合位点，这类多功能集成的超分子平台有望在不对称催化、手性药物分析和生物传感等领域发挥重要作用。