妊娠与育儿早期对女性酒精使用障碍发病风险的影响：遗传易感性与母亲年龄的交互作用

《Molecular Psychiatry》：The relationship in women between genetic liability and the risk of onset of alcohol use disorder while pregnant or rearing an infant, toddler, or preschool child

本研究针对妊娠及育儿早期如何影响女性酒精使用障碍（AUD）发病风险这一科学问题，通过分析120万瑞典经产妇女的全国性登记数据，首次系统探讨了母亲AUD遗传风险（通过家族遗传风险评分FGRSAUD评估）与不同育儿阶段（妊娠期、婴儿期、学步期、学龄前期）的交互作用。研究发现：妊娠期和婴儿期对AUD风险具有保护作用，且保护效应随遗传风险升高而增强；学步期保护作用较弱且与遗传风险无关；而学龄前期则显著增加高遗传风险母亲的AUD发病风险。这些效应还显著受母亲年龄调节，年轻母亲对学步期和学龄前期的风险敏感度更高。该研究为理解AUD发病机制中基因-环境-发育阶段的复杂交互提供了重要证据。

　　

对于许多女性而言，怀孕常被视为戒除酒精和其他物质使用的“机会窗口”——为了宝宝的健康，她们往往有更强的动力改变行为。美国数据显示，近半数（49.4%）女性在孕前饮酒，但怀孕后仅有6.4%保持原有饮酒水平，绝大多数（87%）在孕期完全戒酒。瑞典也观察到类似模式，孕期饮酒和酗酒行为显著减少。这种保护效应甚至延伸到酒精使用障碍（AUD，Alcohol Use Disorder）的诊断率上，怀孕期间AUD登记率明显降低，尤其是在25岁前怀孕的年轻女性中更为显著。

然而，我们对产后育儿阶段——从婴儿期（0-12个月）到学步期（13-36个月）再到学龄前期（37-60个月）——如何影响母亲AUD风险知之甚少。现有研究显示，产后酒精使用有所增加，但问题饮酒模式的变化尚不明确。有些研究强调产后压力可能导致问题饮酒增加，而另一些则指出母亲角色本身可能是一种保护因素。此外，母乳喂养与酒精消费减少相关。瑞典研究发现，孕期对AUD的保护效应在产后第一、二年仍然存在，但强度逐渐减弱。关于孩子处于学步期和学龄前期时母亲饮酒行为的研究有限，但表明孕期减少的酒精摄入在孩子3-4岁时常常会恢复。

以往关于妊娠或育儿早期对AUD风险保护作用的研究，通常未充分考虑母亲AUD遗传风险或年龄因素。这是一个重要局限，因为遗传风险是已知最强的AUD风险因素之一，且年轻女性的怀孕可能与年长女性在AUD风险方面存在显著差异。例如，与25-29岁生育的女性相比，瑞典青少年母亲意外怀孕率、抑郁评分、孕前酗酒率和产前吸烟率更高，而自尊和社会支持水平更低。

为解决上述问题，Kenneth S. Kendler等研究人员在《Molecular Psychiatry》上发表了一项开创性研究。他们利用瑞典高质量的国家登记数据，首次系统探讨了女性在首次怀孕和育儿经历中，其AUD遗传风险、年龄以及母亲状态（即怀孕或抚养不同发育阶段的孩子）如何共同影响AUD的发病风险。

关键技术方法概述

本研究基于瑞典全国人口登记数据，纳入了1960年至1995年间出生的近120万经产女性。研究利用连锁的多个国家登记系统（如医院出院登记、门诊护理登记、初级保健数据、处方药登记、死因登记、刑事登记和嫌疑登记）来识别AUD诊断。通过家族遗传风险评分（FGRS）来量化个体的AUD遗传易感性，该评分利用了一至五级亲属的登记谱系数据，控制了共同居住效应。研究采用Lin & Ying的相加风险回归模型，以年龄为时间尺度，分析了育儿相关变量与FGRS对AUD发病风险的交互作用，并校正了出生年份、教育程度和重性抑郁诊断等潜在混杂因素。分析还考虑了年龄变化的影响，将15-39岁的年龄段划分为五个五年间隔进行分段常数效应估计。

研究结果

1. 总体关联模式：遗传风险与育儿阶段的交互作用

研究发现，不同的母亲状态对AUD风险的影响可分为三类：

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  妊娠期和婴儿期：两者对AUD发病风险均表现出显著的保护作用，且这种保护效应随着母亲AUD遗传风险（FGRS_AUD）的升高而显著增强。即，母亲的遗传风险越高，怀孕或抚养婴儿所带来的保护作用越大。
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  学步期：对AUD风险有中度的保护作用，但这种效应与遗传风险无关，在不同遗传风险水平的母亲中相对稳定。
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  学龄前期：影响模式截然不同。对于低遗传风险的母亲，抚养学龄前儿童有轻微的保护作用；但对于具有平均、高或极高遗传风险的母亲，抚养学龄前儿童则成为AUD发病的显著危险因素，且风险随遗传风险升高而急剧增加。

2. 母亲年龄的调节作用：基因-环境-发育阶段的复杂交互

研究进一步揭示了上述关联随母亲年龄变化的动态模式：

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  青少年母亲（15-19岁）：怀孕的保护作用微弱且不随遗传风险变化；抚养婴儿与AUD风险无关；而抚养学步期儿童则与AUD风险增加相关，且这种风险随遗传风险升高而增强。由于数据稀疏，学龄前期的影响未估计。
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  20-24岁母亲：怀孕和抚养婴儿的保护作用显现，且强烈依赖于遗传风险；抚养学步期儿童与风险无关；抚养学龄前儿童显著增加AUD风险，且风险在高遗传风险母亲中更高。
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  25-29岁母亲：抚养学步期儿童转变为保护作用，且保护效应在高遗传风险母亲中更强；抚养学龄前儿童的致病效应减弱，且不再依赖遗传风险。
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  30-34岁母亲：抚养学步期儿童的保护作用接近怀孕和婴儿期，并随遗传风险升高而增强；抚养学龄前儿童对于低遗传风险母亲有轻微保护作用，对高遗传风险母亲则风险中性。
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  35-39岁母亲（样本量较小，置信区间较宽）：怀孕不再有显著影响；抚养婴儿和学步期儿童仍具保护作用，且随遗传风险升高而增强；抚养学龄前儿童仅对低或平均遗传风险母亲有轻微保护作用。

研究结论与意义

本研究的结论凸显了理解精神疾病和物质使用障碍病因所需的复杂性：必须整合遗传和环境风险因素在整个发育过程中的行动和交互作用。

首先，所考察的母亲状态对AUD风险具有多样化的影响。怀孕在所有遗传风险水平和几乎所有年龄层中都具有一致的保护作用。抚养婴儿在所有非青少年母亲中也具有保护作用。然而，抚养学龄前儿童的影响则差异巨大，在20-24岁母亲中强烈致病，在25-29岁母亲中中度致病，而在某些年长母亲中却表现为保护作用。

其次，研究发现了许多基因-环境交互作用的例证（此处环境广义包括怀孕状态）。最引人注目的是，在整个样本中，怀孕和抚养婴儿对高遗传风险者具有保护作用，而抚养学龄前儿童则显示出相反的效应。这与多数显示高遗传风险加剧不良环境致病效应的研究不同，展示了高遗传风险亦可增强保护性环境的积极影响。

第三，研究观察到母亲状态和遗传风险的影响随着发育时期发生重大转变。平均而言，母亲状态对AUD风险的影响幅度随母亲年龄增长而减小。一个说明研究发现复杂性的三向交互作用是：在青少年孕期，抚养学步期儿童会 predispose （增加易感性）AUD风险，且在高遗传风险下更强；但在30-34岁的母亲中，抚养学步期儿童则与保护效应相关，且该效应在高遗传风险下更强。

这项研究的意义在于：

1. 1.
   临床实践：强调需要对有学步期和学龄前儿童，特别是年轻且有AUD家族史的女性，进行常规酒精问题筛查。
2. 2.
   理论框架：将怀孕和抚养年幼子女概念化为一种自然的“干预”或“转折点”，能够约束和激励行为改变，尤其是在限制酒精滥用方面。这种自然干预的效果在遗传易感个体中可能更为显著。
3. 3.
   研究方法：鼓励未来研究采用能够检测关键发育时期内环境风险和遗传风险可变影响的研究设计，以揭示精神病理学中更复杂的病因 pathways （通路）。

局限性与展望

研究者也指出了本研究的局限性，包括依赖登记系统诊断AUD可能漏诊未接触医疗/司法系统的个体、观察性研究因果推断需谨慎、未充分考虑父亲角色、排除第二次生育可能引入偏倚、未控制所有协变量（尽管对重性抑郁和教育程度的敏感性分析显示结果稳健），以及研究结果可能受瑞典特定社会医疗政策影响。未来的研究可以进一步探索这些因素，并在不同文化背景中进行验证。

总之，这项大规模研究深刻揭示了女性在生命特殊阶段——怀孕和早期育儿——AUD发病风险受到儿童年龄、母亲遗传风险和母亲自身年龄三者之间复杂的交互影响。这为制定针对性的预防和干预策略提供了宝贵的科学依据。