基于9年随访的MRI脑龄差：情感障碍未来复发的潜在前瞻性标志物

《Molecular Psychiatry》：MRI-derived estimation of biological aging in patients with affective disorders in a 9-year follow-up - a prospective marker of future recurrence

本研究针对情感障碍患者疾病轨迹预测的临床难题，通过一项前瞻性长达9年的随访研究，探讨了基于结构MRI衍生的脑龄差（BAG）与长期疾病进程的关联。研究人员利用在10,000余人队列上训练的机器学习模型发现，重度抑郁症患者BAG显著高于健康对照，且有住院史的患者BAG更高；基线BAG可预测未来住院风险。结果表明BAG可能是情感障碍复发风险的稳定潜在标志物，为早期干预提供了新方向。

　　

在精神健康领域，情感障碍如重度抑郁症（MDD）和双相情感障碍（BD）构成了巨大的全球疾病负担。尽管部分患者能够康复，但许多患者面临疾病复发，导致生活质量下降、工作能力丧失甚至寿命缩短。然而，数十年来，精神障碍的死亡率、患病率以及标准诊断程序几乎没有改善。其中一个关键挑战是缺乏可靠的神经生物学标志物来预测个体的疾病轨迹。传统的神经影像学研究多采用单变量方法，难以捕捉大脑复杂的多维变化。近年来，一种称为"脑龄差"（BAG）的新型多变量生物标志物崭露头角，它通过机器学习模型从结构磁共振成像（MRI）数据中估计大脑的"生物学年龄"，为研究精神障碍的神经基础提供了新视角。

发表在《Molecular Psychiatry》的这项研究采用了一项前瞻性设计，旨在探索脑龄差是否能够作为情感障碍长期疾病进程的标志物。研究人员假设：情感障碍患者会表现出加速的大脑老化；疾病严重程度（以住院为指标）与脑龄差增加相关；脑龄差可能随着疾病进程而变化。为了验证这些假设，研究团队进行了一项平均随访时间达9年的纵向研究，收集了情感障碍患者和健康对照的结构MRI数据。

研究采用了几个关键技术方法：使用来自德国国家队列（GNC）超过10,000名受试者训练的蒙特卡洛丢弃复合分位数回归神经网络（MCCQR-NN）模型来估计脑龄差；对来自两个中心的75名参与者（情感障碍患者38名，健康对照37名）进行纵向MRI扫描；运用线性混合效应模型分析诊断和住院状态对脑龄差的影响；采用10折嵌套交叉验证的逻辑回归模型探索基线脑龄差对未来住院的预测能力。

诊断效应

线性混合效应模型显示诊断对脑龄差有显著主效应。与健康对照相比，重度抑郁症患者的脑龄差显著增高（2.27±5.68岁 vs. 1.00±5.12岁），而双相情感障碍患者的脑龄差也呈现升高趋势（4.71±5.40岁）。两组患者之间的脑龄差无显著差异。这一效应不受时间调控，表明脑龄差在组间差异是相对稳定的。

随访期间住院的影响

针对明斯特子样本（N=52）的分析发现，住院状态对脑龄差有显著主效应。在随访期间至少有一次住院的患者脑龄差显著高于无住院史的患者和健康对照。具体而言，住院患者的脑龄差为4.16±5.74岁，无住院史患者为1.65±5.41岁，健康对照为1.00±4.19岁。无住院史患者与健康对照的脑龄差无显著差异。这一效应同样不受时间调控。

探索性分析

方差分析显示，组别对基线脑龄差有显著主效应，住院患者的基线脑龄差显著高于无住院史患者和对照。逻辑回归分析表明，基线脑龄差可预测随访期间的住院情况，虽然交叉验证的平均测试准确率64.3%未达到统计学显著性，但趋势明显。

敏感性分析

一系列敏感性分析证实了结果的稳健性。脑龄差在性别间无显著差异；排除双相情感障碍患者后，住院患者与对照的差异仍然显著；控制抗抑郁药物使用不影响结果模式；基线脑龄差与随访期间住院次数显著相关。值得注意的是，基线前住院次数也显著预测随访期间的住院，将其作为协变量纳入模型后，脑龄差的效应量减少了16%，表明两者既有重叠又有独立贡献。

研究结论表明，脑龄差是情感障碍复发的潜在预测因子。复发性疾病进程与基线时较大的脑龄差相关，这种关联部分独立于基线前的住院次数和随访时的药物治疗。因此，较高的脑龄差可能使患者易出现不良结局，可能是未来疾病进程的相关预测因子。

讨论部分强调，本研究结果支持了考虑灰质变化与情感障碍疾病进程相关的观点。有害的疾病进程不仅表现为局部灰质减少，也体现在基于灰质测量的复杂参数如脑龄差上。较高的脑龄表明患者的大脑比其实际年龄在生物学上更老，有复发疾病进程的患者基线平均脑龄差为+5.7年。这种加速的大脑老化可能与糖皮质激素释放改变或端粒长度变化有关，这些变化与抑郁严重程度相关。

早期识别复发风险增加的患者对于制定预防性干预措施至关重要。尽管有大量研究，但先前确定的潜在生物标志物均未进入临床心理学或精神病学实践。之前的结构神经影像研究未能揭示灰质改变可能使个体易患复发疾病进程。本研究通过结合三个创新方法方面填补了这一研究空白：使用基于灰质分段的多维测量——脑龄差；基于完全独立的脑龄模型；采用长期随访设计。

研究的优势在于结合了多维灰质测量、独立训练的脑龄模型和长期随访设计。局限性包括样本量相对较小，自然观察性设计无法推断因果关系，以及无法模拟复杂的药物治疗方案。未来需要在更大样本中验证脑龄差的预测生物标志物潜力，并纳入纵向症状轨迹以获得更全面的见解。

总体而言，该研究揭示了脑龄差作为情感障碍复发的潜在预测因子，为理解情感障碍的神经生物学基础提供了新视角，并为开发早期干预策略提供了可能的方向。如果结果得到更大样本的验证，脑龄差可能具有临床效用，通过识别复发风险较高的个体，为更有针对性的预防性干预提供信息。