基于Ommaya reservoir的脑脊液ctDNA动态监测预测肺腺癌软脑膜转移患者疗效与预后的研究

《npj Precision Oncology》：Serial monitoring of cerebrospinal fluid in patients with leptomeningeal metastases in lung cancer via the Ommaya reservoir as a predictive indicator of therapeutic efficacy and clinical prognosis

本研究针对肺腺癌软脑膜转移(LM-LUAD)患者治疗监测难题，通过Ommaya reservoir采集301份脑脊液样本，系统分析CSF ctDNA的临床价值。研究发现CSF ctDNA检测灵敏度(99.2%)显著高于血浆(57.6%)，20%的ctDNA动态变化与临床评估一致性超90%，构建的多特征模型可有效预测患者疗效，为LM-LUAD个体化治疗提供重要依据。

　　

肺腺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中软脑膜转移(Leptomeningeal Metastasis, LM)是肺腺癌最严重的并发症之一，通常预示着疾病进入终末阶段，患者生存期极短。据统计，肺腺癌患者发生脑转移的概率约为20%-65%，中位生存期仅为4.8-19.2个月。软脑膜转移的治疗效果评估一直是临床面临的重大挑战，由于血脑屏障的存在，传统基于血浆的生物标志物检测难以准确反映颅内病灶的真实情况。此外，通过腰椎穿刺反复获取脑脊液样本不仅操作不便，还给患者带来较大痛苦。这些因素共同制约着软脑膜转移患者的精准治疗和预后改善。

为了解决这些临床难题，发表在《npj Precision Oncology》上的最新研究开展了一项开创性工作。研究人员创新性地通过Ommaya reservoir（一种植入皮下的脑脊液储存器）收集样本，对125例肺腺癌软脑膜转移患者进行了系统性的脑脊液循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)动态监测研究。这种方法不仅避免了反复腰椎穿刺的痛苦，还能更直接、更准确地获取代表软脑膜转移病灶的分子信息。

本研究主要采用了以下关键技术方法：通过Ommaya reservoir采集患者基线期和治疗过程中的301份脑脊液样本，使用靶向下一代测序技术分析ctDNA突变谱，同时检测脑脊液和血浆中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)水平，应用随机森林(Random Forest, RF)和前馈神经网络(Feed-Forward Neural Network, FNN)算法构建多特征预测模型。

患者和样本特征

研究纳入了2022年9月至2024年6月期间在南京胸科医院登记的125例肺腺癌软脑膜转移患者。所有患者均植入Ommaya reservoir用于颅内给药和脑脊液提取，共收集125份基线脑脊液和血液样本，以及176份治疗过程中的脑脊液样本。治疗效果根据神经肿瘤反应评估(Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO)工作组标准进行评价。

CSF ctDNA显示比血浆ctDNA更高的检测率和突变频率

通过对比基线期脑脊液和血浆的突变谱，研究发现脑脊液样本的体细胞突变检测率显著高于血浆（99.2% vs 57.6%）。脑脊液ctDNA的最大变异等位基因频率(maxVAF)平均值(40.93%)也远高于血浆样本(2.12%)。EGFR和TP53是脑脊液和血浆中最常见的突变基因，但在脑脊液中的检测率是血浆的两倍。根据临床相关性将突变分为三个等级后，脑脊液在各级别突变检测中均表现出优势。

CSF ctDNA的动态变化表现出更高的临床反应预测能力

研究人员重点分析了脑脊液ctDNA maxVAF动态变化与临床反应的一致性。结果发现，当脑脊液ctDNA变化幅度达到20%时，与临床评估的一致性超过90%。因此，研究将ctDNA下降20%定义为"ctDNA反应"，上升20%定义为"ctDNA进展"。基于此标准，在第一个治疗间隔期(T0-T1)，ctDNA反应组中90%的患者达到临床缓解，ctDNA进展组中93.33%的患者治疗无效。相比之下，基于CEA变化的预测能力较差。

通过建立CSF ctDNA为基础的临床预后图分析CSF ctDNA与临床结局的关联

研究进一步探讨了特定时间点脑脊液ctDNA水平及其动态变化对患者预后的预测价值。发现基线期脑脊液ctDNA maxVAF高于0.5的患者生存期较差，而在T2和T3时间点，较低的ctDNA maxVAF(0.4)也能显著区分不同生存期的患者。动态分析显示，治疗过程中ctDNA水平持续低于基线10%的患者具有较长的颅内无进展生存期(iPFS)，而呈上升趋势的患者iPFS较短。

基于多特征模型评估患者临床反应

结合脑脊液ctDNA、脑脊液CEA和血浆CEA的变化，研究人员构建了多特征预测模型。结果显示，脑脊液ctDNA联合血浆CEA的组合模型在预测患者临床反应方面表现最优，曲线下面积(Area Under Curve, AUC)值显著提高，各种评估指标均证实了该模型的准确性和稳定性。

研究结论表明，基于Ommaya reservoir的脑脊液ctDNA动态监测是评估肺腺癌软脑膜转移患者治疗反应和预测预后的有效手段。20%的ctDNA变化阈值与临床评估具有高度一致性，建立的预后图和多特征模型为临床个体化治疗提供了实用工具。这项大规模系统性研究为软脑膜转移的精准医疗开辟了新途径，有望显著改善这类患者的临床管理策略和生存结局。

研究的创新之处在于首次提出了脑脊液ctDNA动态变化的临床意义阈值，建立了系统的预后评估体系，并验证了多特征模型的临床应用价值。尽管存在无法直接比较软脑膜转移组织突变谱等局限性，但研究结果为推动脑脊液液体活检在神经肿瘤领域的应用提供了坚实证据。未来在更大队列中的验证将进一步优化这一临床指导策略。