1-溴丙烷吸入暴露通过免疫/炎症与胰岛素信号通路介导神经毒性及肝毒性的机制研究

《Scientific Reports》：Inhalation of 1-bromopropane alters hippocampal expression of pathways related to immune system/inflammation and insulin signaling in experimental rats

【编辑推荐】为解决1-溴丙烷(1-BP)职业暴露引发的神经/肝毒性机制不明的问题，本研究通过大鼠吸入模型结合微阵列技术发现：1-BP持续激活海马NOD样受体信号通路与胰岛素信号通路，并上调肝脏抗氧化基因（Gsta3/Cd36）。提示免疫炎症反应与胰岛素信号紊乱共同参与1-BP毒性机制，为防治溶剂相关疾病提供新靶点。

　　

在工业化进程加速的今天，工人们不可避免地会接触到各种化学溶剂。1-溴丙烷（1-Bromopropane, 1-BP）作为一种替代臭氧层消耗溶剂的工业原料，被广泛应用于电子、金属清洗等行业。然而，这种看似环保的替代品却暗藏危机——越来越多的证据表明，1-溴丙烷具有神经毒性和肝毒性。接触1-溴丙烷的工人可能出现周围神经病变、抑郁情绪和认知功能障碍，动物实验也证实其可引起脑内去甲肾上腺素能轴突变性和肝脏坏死。但令人困惑的是，这些毒性作用背后的分子机制始终笼罩在迷雾之中。

为了揭开这层神秘面纱，由Nagoya University、Tokyo University of Science等机构研究人员组成的团队在《Scientific Reports》上发表了最新研究成果。他们设计了一个精巧的实验：选择两种近交系大鼠（F344/NSlc和WNA/NUM），分别进行单次8小时和连续4周（每天8小时）的1000 ppm 1-溴丙烷吸入暴露。这种暴露浓度并非空穴来风——根据人类中毒病例报告，工作场所的1-溴丙胺浓度可达1500 ppm，因此该实验设计很好地模拟了实际职业暴露场景。

研究团队采用多组学方法深入探索1-溴丙烷的毒性机制。关键技术包括：尾神经电生理检测（评估神经传导速度MCV和远端潜伏期DL）、血液生化分析、以及基于Agilent全基因组芯片的转录组分析。通过生物信息学方法，他们对差异表达基因进行KEGG通路富集分析，所有数据已上传至GEO数据库（编号GSE301010）。

研究结果揭示了一系列重要发现：

1-溴丙烷对体重和电生理参数的影响

持续4周的暴露导致两种品系大鼠体重显著下降，同时F344/NSlc大鼠的尾神经远端潜伏期显著延长，WNA/NUM大鼠也呈现延长趋势。这表明1-溴丙胺确实引起了周围神经功能障碍，且F344/NSlc品系可能更为敏感。

4周暴露对肝脏重量和血液生化指标的影响

令人惊讶的是，虽然传统的肝酶指标（ALT、AST等）未见异常，但两种品系大鼠的总胆红素和直接胆红素均显著升高，提示可能存在胆汁淤积。WNA/NUM大鼠还出现肝脏重量增加、总蛋白升高以及总胆固醇和ALT降低的复杂变化。

1-溴丙烷对肝脏基因表达的影响

基因表达变化呈现出明显的时间特异性：8小时暴露上调了金属硫蛋白2A（Mt2A）、金属硫蛋白1（Mt1）和NAD(P)H醌脱氢酶1（Nqo1）；而4周暴露则持续上调谷胱甘肽S-转移酶α3（Gsta3）和CD36分子。这些变化提示肝脏通过激活抗氧化应激通路来应对1-溴丙烷的毒性攻击。

1-溴丙烷诱导海马和肝脏中免疫系统/炎症相关KEGG通路上调

通路分析结果尤为引人注目：无论是短期还是长期暴露，1-溴丙烷均持续激活了与免疫炎症相关的多条通路。其中，NOD样受体信号通路在海马和肝脏中共同上调，而化学因子信号、TGF-β信号、自然杀伤细胞介导的细胞毒性等通路也在海马中特异性激活。这为理解1-溴丙烷的毒性机制提供了全新视角——免疫炎症反应可能是连接神经毒性和肝毒性的共同桥梁。

1-溴丙烷在海马中持续上调胰岛素信号相关KEGG通路

另一个关键发现是：胰岛素信号通路在海马组织中持续激活，而在肝脏中未见此现象。这一组织特异性提示，胰岛素信号紊乱可能特异性参与1-溴丙烷的神经毒性过程，这与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的机制存在惊人相似性。

1-溴丙烷诱导结直肠癌通路

研究人员还发现1-溴丙烷激活了结直肠癌相关通路，这与先前报道的1-溴丙烷致癌性相吻合，提示其可能具有长期致癌风险。

这项研究的结论部分画龙点睛地指出：1-溴丙烷通过改变免疫系统/炎症相关通路（特别是NOD样受体信号）和胰岛素信号通路，共同介导其神经毒性和肝毒性。这不仅与国际癌症研究机构（IARC）关于慢性炎症参与1-溴丙烷毒性的声明相呼应，更将胰岛素信号通路与神经退行性疾病联系起来，为理解溶剂毒性与神经退行性疾病的共通机制开辟了新思路。

该研究的创新之处在于首次系统揭示了1-溴丙烷毒性中的通路级调控网络，特别是发现了海马特异性胰岛素信号通路激活这一新颖现象。虽然研究在物种差异（大鼠vs小鼠对肝毒性敏感性不同）和易感性机制方面仍有待深入，但这些发现无疑为职业中毒的预防和治疗提供了重要的分子靶点。未来通过构建易感品系杂交后代，有望进一步揭示遗传因素在1-溴丙烷毒性中的作用，为个性化防护提供科学依据。