基于呼吸道流体动力学模型解析天花吸入式传播机制及其对猴痘传播的启示

《Scientific Reports》：Decoding the mechanophysiology for inhaled onset of smallpox with model-based implications for mpox spread

本研究针对正痘病毒（如天花病毒和猴痘病毒）通过吸入病毒气溶胶传播的机制尚不明确的问题，开发了一种经实验验证的生理流体动力学模型。通过高保真大涡模拟（LES）模拟了病毒颗粒在真实呼吸道解剖结构中的传输与沉积，并结合病毒载量（VL）和感染剂量（ID）等病毒学参数，量化了导致感染发作的关键暴露时长（Tc）。研究首次计算出天花（VARV）的Tc为1-19小时，与经典Wells-Riley模型预测吻合；并进一步将模型拓展至猴痘（MPXV），预测其Tc为24-40小时，揭示了猴痘在长时间密切接触下存在空气传播的潜在风险。该力学生理学框架为评估正痘病毒的空气传播风险及制定精准防控策略提供了新工具。

　　

在人类与传染病的漫长斗争中，天花的根除是一项里程碑式的成就。然而，作为其“近亲”的猴痘病毒（MPXV）近年来却多次引发国际关注的公共卫生事件，提醒人们正痘病毒（Orthopoxvirus）的威胁并未远去。这类病毒一个关键的潜在传播途径是呼吸道吸入——当感染者咳嗽、说话时，会喷出携带病毒的飞沫和气溶胶，被附近的人吸入后，就可能引发感染。但一个核心的科学问题始终悬而未决：这些微小的病毒颗粒在吸入后，是如何在复杂曲折的呼吸道中“旅行”并最终找到“靶点”引发感染的？更重要的是，需要吸入多少病毒、暴露多长时间才会“中招”？对于已灭绝的天花，历史数据尚有迹可循；但对于正在流行的猴痘，其空气传播潜力究竟如何，我们却知之甚少。

为了解决这些难题，一篇发表在《Scientific Reports》上的研究论文《Decoding the mechanophysiology for inhaled onset of smallpox with model-based implications for mpox spread》为我们带来了突破。研究团队独辟蹊径，将工程领域的流体动力学与病毒学、免疫学相结合，构建了一个全新的“力学-生理学”模型，旨在从物理力学角度解码天花和猴痘的吸入式传播机制。

为了精准回答上述问题，研究人员主要采用了以下几项关键技术：首先，基于医学级计算机断层扫描（CT）影像数据，重建了两个具有代表性的、无疾病的成人上呼吸道三维解剖模型（AG1和AG2）。其次，利用计算流体动力学（CFD）中的高保真大涡模拟（Large Eddy Simulation, LES）技术，详细模拟了在不同呼吸流量（15 L/min和30 L/min）下，空气流场以及不同尺寸（0.1-50 μm）病毒颗粒在这些真实呼吸道模型中的运动轨迹和沉积规律。第三，通过3D打印技术制作了AG1模型的实体铸件，并利用咖啡因溶液雾化实验，对模拟得到的局部颗粒沉积分数进行了实验验证。最后，将模拟得到的颗粒沉积/穿透效率（η）与已知的感染者呼吸道分泌物中的病毒载量（V_L，单位pfu/mL）、感染剂量（I_D，单位pfu）以及个体免疫因素（通过病毒斑形成单位效力p来表征）相结合，建立数学模型，计算出了引发感染所需的关键暴露时长（τ_c）。

研究结果

1. 吸入颗粒尺寸与区域传输趋势的关系

模拟结果表明，较小的吸入颗粒在到达呼吸道易感部位方面更具优势。对于直径d ? 9 μm的颗粒，其在上呼吸道易感部位直接沉积和穿透气管出口进入下呼吸道支气管易感区域的总效率（η_k）在所有测试的几何模型和呼吸流量组合下均超过30%。

2. 等级顺序检验评估流-几何耦合与传输趋势同质性

对两个几何模型（AG1和AG2）在不同呼吸流量下模拟得到的沉积分数进行等级相关性分析（斯皮尔曼和肯德尔检验），结果显示高度显著的相关性（p值远小于0.00001）。这表明，尽管个体呼吸道解剖结构存在差异，但病毒颗粒沉积效率随颗粒尺寸变化的趋势在不同个体间具有高度一致性和可预测性，为建立普适性模型奠定了基础。

3. 天花病毒吸入发作的关键暴露时长

通过整合流体动力学模拟数据（η）、吸入颗粒尺寸分布（N_in）、天花感染剂量（I_D= 10-100 pfu）以及从历史数据中获取的咽喉拭子病毒载量（V_L= 10^2.952pfu/mL），并考虑病毒斑形成单位（plaque-forming unit, pfu）的感染效力（p，假设在60%-100%之间），研究计算出导致天花感染发作的关键暴露时长τ_c大约在1.12至18.59小时之间。尤为引人注目的是，当p=63%时，τ_c为1.77至17.70小时，这与基于空间传播的经典Wells-Riley模型在感染概率为63%时预测的1.7至16.7小时惊人地一致，交叉验证了该力学模型的有效性。

4. 模型向同属病原体传播性的拓展：以猴痘病毒为例

在成功验证模型对天花的预测能力后，研究团队将其应用于猴痘病毒。采用猴痘的感染剂量（I_D= 200 pfu）和基于唾液样本估算的病毒载量（V_L= 10^2.92pfu/mL），模型预测猴痘通过吸入途径引发感染的关键暴露时长τ?_c约为24至40小时。这个时间窗口虽然明显长于天花，但仍表明在长时间密切接触的场景下，猴痘存在经空气传播的可能性。敏感性分析进一步显示，如果病毒发生进化，导致呼吸道分泌物中的病毒载量升高（例如，log₁₀V_L增加0.5），τ?_c可缩短至约7.6小时，显著增加其空气传播风险。

5. 代表性实验比较与误差估计

通过3D打印的AG1气道铸件进行的物理实验（测量9.5 μm颗粒在声门区域的沉积分数）与相应条件下的计算机模拟结果进行了比较。实验测得的声门沉积分数（G_E）约为计算机模拟预测值（G_C）的80%，相对误差为20%。研究人员认为这一水平的吻合度是可以接受的，并将差异归因于实验过程中从铸件上取出声门插件时可能造成的沉积物损失。

结论与讨论

这项研究成功地开发并验证了一个创新的力学-生理学框架，通过整合高保真计算流体动力学模拟、真实的呼吸道解剖结构和关键的病毒学参数，首次从物理力学角度精确量化了天花病毒通过吸入途径引发感染的关键暴露时长，其预测结果与历史流行病学数据高度吻合。更重要的是，该模型展现出强大的拓展能力，当其应用于猴痘病毒时，预测结果指出，尽管猴痘通过空气传播所需的暴露时间较长，但在特定条件下（如长时间密切接触或病毒进化导致呼吸道病毒载量升高）确实存在可能性。这为评估猴痘及其他正痘病毒的空气传播风险提供了重要的理论依据和量化工具。

研究的优势在于其跨学科的方法和基于历史数据（天花）的验证。然而，作者也坦诚地指出了当前模型的局限性，例如仅使用了两个静态的呼吸道几何模型，未考虑气道组织的动态顺应性、黏膜清除机制以及更精确的个体免疫差异等。此外，对于猴痘，其准确的呼吸道组织嗜性、不同病毒分支间的差异等关键数据仍有待充实，未来模型的精化有赖于更多临床和实验数据的支持。

尽管存在这些局限，该项研究的意义依然重大。它超越了传统的基于概率的传播模型，从微观的物理传输过程出发，为理解病毒空气传播的“黑箱”机制提供了崭新的视角。该框架不仅有助于在疫情初期快速评估新发呼吸道病原体的传播风险，指导精准的感染控制措施（如通风要求、个人防护建议），也为未来研究其他呼吸道传染病的传播机制树立了标杆。最终，这种力学与生物学深度融合的研究范式，有望为全球公共卫生防御体系增添一道坚实的科学屏障。