平滑肌RSAD2-YTHDF1轴通过细胞间线粒体转移引发炎症性肠病的机制研究

《Nature Communications》：Activation of the RSAD2-YTHDF1 axis in smooth muscle causes inflammatory bowel disease via intercellular mitochondrial transfer

本研究针对炎症性肠病（IBD）的发病机制，深入探讨了平滑肌细胞在疾病发生发展中的关键作用。研究人员发现，SM22α缺失通过RSAD2-YTHDF1轴介导的m6A甲基化修饰，促进DRP1表达，导致线粒体断裂，进而通过细胞外囊泡诱发肠上皮铁死亡。该研究不仅揭示了平滑肌细胞驱动结肠炎的新机制，更为靶向RSAD2-YTHDF1轴的治疗策略提供了理论依据。

　　

炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一组病因复杂的慢性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）和克罗恩病。尽管免疫系统异常被认为是IBD的核心环节，但近年来研究发现，肠道微环境中的非免疫细胞，如结肠平滑肌细胞（Colonic Smooth Muscle Cell, CSMC），在疾病发生中也扮演着重要角色。临床上，UC患者的结肠壁常表现为增厚，这与CSMC的肥大（hypertrophy）和增生（hyperplasia）密切相关。然而，驱动CSMC从正常功能状态向促炎表型转换的具体分子机制，以及这种转换如何影响肠道上皮屏障和整体炎症反应，仍是未解之谜。解答这些问题，对于深入理解IBD病理生理和开发新的治疗靶点至关重要。

本研究主要运用了基因工程小鼠模型、分子生物学、细胞生物学等多种技术方法。研究队列包括SM22α（Smooth Muscle 22α）基因敲除小鼠模型以及从溃疡性结肠炎（UC）患者获取的血清和结肠组织样本。关键技术涉及基因敲除、蛋白质印迹、免疫沉淀、m⁶A甲基化RNA免疫共沉淀、线粒体功能检测、细胞外囊泡分离与鉴定、铁死亡相关指标分析等。

Sm22α缺失诱发自发性结肠炎

研究人员首先发现，平滑肌细胞特异性敲除Sm22α基因的小鼠会自发发展为结肠炎。这种疾病表型与人类溃疡性结肠炎有相似之处，表现为CSMC中RSAD2（Radical S-adenosyl-methionine domain-containing 2）表达上调所驱动的线粒体功能障碍和炎症反应，以及结肠黏膜中铁死亡（ferroptosis）的发生。这表明平滑肌细胞的表型转换是结肠炎发病的一个重要驱动因素。

RSAD2通过YTHDF1甲基化激活m⁶A-DRP1通路导致线粒体断裂

在机制探索层面，研究揭示了RSAD2-YTHDF1轴的核心作用。RSAD2能够介导YTHDF1（YTH m⁶A RNA-binding protein 1）发生甲基化并使其激活。活化的YTHDF1进而增强了动力相关蛋白1（Dynamin-related protein 1, DRP1）mRNA的N6-甲基腺苷（m⁶A）修饰和翻译效率。DRP1是调控线粒体分裂的关键蛋白，其表达上调直接导致了CSMC内的线粒体碎片化，即线粒体网络结构的破坏，这是细胞功能障碍的标志。

炎性CSMC来源的线粒体囊泡诱导肠上皮铁死亡

研究进一步发现，具有炎症表型的CSMC会释放含有受损线粒体的细胞外囊泡（Extracellular Vesicles）。这些囊泡能够被肠道上皮细胞摄取，并诱导细胞内活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的大量产生，最终触发肠上皮细胞的铁死亡——一种铁依赖性的、 regulated细胞死亡形式。这建立了平滑肌功能障碍与肠上皮屏障损伤之间的直接联系。

平滑肌RSAD2缺失缓解结肠炎

为了验证RSAD2的关键作用，研究人员在平滑肌特异性Sm22α敲除的小鼠模型中，进一步敲除了RSAD2基因。结果表明，RSAD2的缺失显著减轻了结肠炎的严重程度，证实了RSAD2在该病理通路中的必要性。

UC患者中RSAD2表达与铁死亡特征上调

最后，研究的临床相关性在人类样本中得到验证。在溃疡性结肠炎（UC）患者的血清和/或结肠组织样本中，均观察到RSAD2表达水平的上调以及铁死亡相关分子标志物的增加，这提示本研究发现的机制在人类疾病中同样可能发挥作用。

本研究系统性地阐明了一条从平滑肌细胞特异性Sm22α缺失开始，经由RSAD2-YTHDF1轴介导的DRP1 m⁶A翻译上调导致线粒体功能障碍，进而通过细胞外囊泡进行线粒体转移，最终引发肠上皮铁死亡并导致结肠炎的完整信号通路。这一发现革新了我们对IBD发病机制的认识，将研究视角从传统的免疫细胞扩展到了平滑肌细胞这一“非免疫”环节，揭示了细胞间线粒体传递在疾病中的新型作用。该研究不仅深化了对肠道微环境细胞间对话的理解，更重要的是，将RSAD2-YTHDF1轴确立为潜在的、创新的治疗靶点，为开发针对炎症性肠病的新型治疗策略提供了重要的理论依据和实验支持。论文发表于《Nature Communications》期刊。