基于深度学习的血浆蛋白质组复杂遗传效应解析：揭示ABO位点优势效应与基因互作新机制

《Nature Communications》：Complex genetic effects linked to plasma protein abundance in the UK Biobank

本研究针对传统GWAS线性模型难以捕捉复杂遗传效应的问题，开发了深度学习框架EIR-auto-GP，系统分析UK Biobank中48,594个体的2,922种血浆蛋白质。研究发现15种蛋白质受遗传优势效应和上位性调控，首次揭示ABO与FUT3基因座互作调控肠道蛋白FAM3D的分子机制，为V2F研究提供了新范式。

　　

在人类遗传学研究领域，基因组关联分析（GWAS）已成功鉴定数千个与复杂性状相关的遗传变异。然而，这些变异如何通过分子机制影响表型，即"变异到功能"（V2F）的转化过程，仍是现代遗传学的核心挑战。传统GWAS多采用线性加性模型，但越来越多的证据表明，非加性遗传效应（如优势效应和上位效应）以及基因-环境互作可能在复杂性状形成中发挥关键作用。

为系统解析这些复杂效应，由哥本哈根大学Arnor I. Sigurdsson和Justus F. Graf作为共同第一作者的研究团队，在《Nature Communications》发表了最新研究成果。研究团队开发了名为EIR-auto-GP的深度学习自动化流程，对英国生物样本库（UK Biobank）中48,594名个体的2,922种血浆蛋白质进行大规模分析。研究不仅验证了已知的蛋白质数量性状基因座（pQTL），还新发现123种蛋白质受非线性协变量效应调控，15种蛋白质受遗传优势效应和上位效应影响，特别是揭示了ABO血型基因座与FUT3基因的新互作机制。

关键技术方法包括：基于EIR深度学习框架开发自动化建模流程EIR-auto-GP；采用UK Biobank Pharma Proteomics Project（UKB-PPP）队列的Olink蛋白质组数据（n=48,594）；通过FinnGen队列（n=1,757）和HOLBAEK肥胖儿童队列的质谱蛋白质组数据（n=1,924）进行验证；运用普通最小二乘法（OLS）进行基因互作检测和精细定位分析。

建模血浆蛋白质水平的深度学习框架

研究团队首先对UK Biobank基因型数据进行质控，获得424,097个高质量单核苷酸变异（SNV）。通过蛋白质特异性GWAS预筛选输入变异（p<0.001），大多数深度学习模型训练使用的变异数控制在1,000个以内。采用EIR-auto-GP框架训练深度学习模型时，除了基因型数据，还整合了年龄、性别、UKB中心等协变量。结果显示深度学习模型预测性能（R²中位数0.04）显著优于线性模型（0.03），其中171种蛋白质存在显著性能差异。

非线性效应与血浆蛋白质丰度的关联

为区分真实生物效应与技术偏差，研究对比了归一化蛋白表达值（NPX）和逆秩正态转换（INT）数据建模结果。138种蛋白质在INT转换后仍保持显著性能差距，表明深度学习模型捕获的非线性效应具有生物学基础。进一步分解显示，123种蛋白质的性能差异主要源于协变量非线性效应（如FSHB中年龄与性别的交互），而其余15种则可能受遗传因素驱动。

ABO基因座优势效应调控CD209和CLEC4M水平

通过比较加性与非加性编码基因型的模型性能，研究发现ABO基因座变异rs505922对C型凝集素家族蛋白CD209和CLEC4M存在显著优势效应。精细定位确定rs505922为最可能的因果变异，其基因型与ABO血型分型一致。线性模型中加入该变异的一热编码后，预测性能提升9.21%，证实了优势效应的贡献。

基因变异间非线性互作影响蛋白质水平

针对15种潜在非线性遗传效应蛋白质，研究通过OLS模型检测到784个跨染色体SNV-SNV互作，其中96%集中于9号染色体ABO基因座和19号染色体FUT2基因座。特别发现rs507666（ABO）与rs2307019（IZUMO1/FUT2）的互作可解释ALPI、MUC2等肠道蛋白4.5%-5.3%的性能差异。此外，首次报道ABO与FUT3基因座新型互作调控FAM3D蛋白水平，拓展了胃肠道蛋白调控网络。

跨族群与技术平台的验证

模型在非英国白人族群中的泛化性分析显示，性能转移存在异质性，凸显跨族群建模的必要性。在FinnGen队列中成功复制了ABO优势效应（CD209/CLEC4M）和ABO-FUT2互作（ALPI/MUC2）。即使在样本量较小的HOLBAEK肥胖儿童质谱蛋白质组数据中，也验证了6种蛋白质的非线性协变量效应，证明方法的多平台适用性。

本研究通过深度学习系统揭示了血浆蛋白质组的复杂遗传架构，突破传统线性模型的局限。发现的ABO-FUT3新互作机制为胃肠道疾病研究提供新视角，而EIR-auto-GP工具包将推动复杂性状的V2F研究。随着多组学队列规模的扩大，深度学习有望在精准医疗和药物靶点发现中发挥更大价值。