GLP-1受体激动剂塞马鲁肽对接受再灌注治疗的大血管闭塞性卒中的神经保护作用：一项II期随机试验

《Nature Communications》：Glucagon-like peptide-1 receptor agonist in large vessel occlusion treated by reperfusion therapy—a phase 2 randomized trial

本研究针对急性大血管闭塞（LVO）卒中患者，探讨了在血管内治疗（EVT）基础上加用GLP-1受体激动剂塞马鲁肽的疗效与安全性。这项II期多中心随机试验显示，塞马鲁肽未改善总体人群的90天功能结局（mRS 0-2），但在未接受静脉溶栓（IVT）的亚组中观察到神经功能改善趋势，且颅内出血（ICH）风险显著降低。结果为GLP-1RA在重症卒中领域的神经保护作用提供了初步证据，为III期试验设计指明了方向。

　　

当为大脑供血的主要动脉被血栓堵塞，即发生急性大血管闭塞（Large Vessel Occlusion, LVO）性卒中时，每一分钟都意味着数百万神经细胞的死亡。血管内治疗（Endovascular Therapy, EVT）的出现，通过微创手术快速取出血栓、恢复血流，革命性地改善了这类患者的预后。然而，即使血流成功再通，部分脑组织仍可能因复杂的再灌注损伤和炎症反应而无法完全恢复功能，导致患者遗留残疾。因此，寻找能够保护脆弱脑组织、减轻再灌注损伤的辅助治疗药物——即神经保护剂——成为卒中治疗领域亟待突破的难题。

近年来，一类原本用于治疗2型糖尿病的药物——胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists, GLP-1RAs）——在临床研究中展现出令人惊喜的心血管保护作用。科学家们进一步发现，大脑中也广泛存在GLP-1受体，动物实验表明这类药物能减少梗死面积、对抗炎症和细胞死亡，提示其强大的神经保护潜力。然而，将这一前景从实验室转化为临床疗效的道路并不平坦。此前一项在轻型卒中患者中进行的GLP-1RA（艾塞那肽）II期试验并未显示出早期神经功能改善的益处。一个重要的问题悬而未决：对于脑损伤更严重、但通过EVT恢复了血流的LVO卒中患者，强效的GLP-1RA是否能发挥其神经保护作用？

为了回答这个问题，由王浩、柯浩、Thomas W. Leung等研究者领衔的团队在《自然-通讯》（Nature Communications）上发表了题为“GLP-1受体激动剂在经再灌注治疗的大血管闭塞性卒中中的应用——一项II期随机试验”的研究论文。他们开展了名为GALLOP的II期临床试验，旨在评估当前公认最强效的GLP-1RA——塞马鲁肽（semaglutide），用于接受EVT的急性LVO卒中患者的安全性及其疗效信号。

研究者采用了一项前瞻性、多中心、随机、开放标签、设盲终点评估的II期试验设计。他们在中国的两个卒中中心招募了发病12小时内的急性前循环LVO卒中患者，这些患者均计划接受EVT。共140名患者被随机分配至塞马鲁肽组（69人）或标准治疗组（71人）。塞马鲁肽组患者在EVT穿刺前接受0.5毫克皮下注射，并在术后第7天接受第二次注射。研究的主要结局是90天时获得良好神经功能恢复的比例，即改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分达到0-2分（0分无症状，2分表示有轻度残疾但能自理）。

令人稍感意外的是，在总体人群中，塞马鲁肽并未显著提高良好功能结局的比例（塞马鲁肽组56.5% vs. 标准治疗组54.9%）。然而，一个关键的发现改变了研究的走向：研究人员发现静脉溶栓（Intravenous Thrombolysis, IVT）与塞马鲁肽的治疗效果存在显著的交互作用。这意味着塞马鲁肽的效果可能因患者是否同时接受了IVT而不同。

随后的探索性分析揭示了引人注目的结果。在未接受IVT的患者亚组（共68人）中，塞马鲁肽展现出了明确的益处：其良好功能结局的比例显著高于标准治疗组（64.7% vs. 44.1%）。不仅如此，该亚组使用塞马鲁肽的患者还表现出更优的神经功能恢复趋势（如mRS 0-1分的比例更高，神经功能缺损评分NIHSS在3天时改善更显著）以及更低的颅内出血（Intracranial Hemorrhage, ICH）风险（8.8% vs. 17.6%）。相比之下，在接受了IVT的患者亚组中，两组间的主要和次要结局均无显著差异。

在安全性方面，塞马鲁肽表现良好，与标准治疗相比，严重不良事件发生率相似，且无一例低血糖事件发生。特别值得注意的是，塞马鲁肽与症状性颅内出血风险的降低相关（1.4% vs. 9.9%），这为其可能具有稳定血脑屏障的作用提供了临床线索。

主要技术与方法概述

本研究为一项II期、多中心、前瞻性、随机、开放标签、设盲终点（PROBE）设计的临床试验。受试者来自中国的两个血栓切除中心及其合作的十家初级卒中中心。关键实验技术包括：1）使用计算机断层扫描血管成像（CTA）和灌注成像（CTP）严格筛选符合条件的LVO患者；2）采用区组随机化方法将患者1:1分配至干预组或对照组；3）由设盲的评估者使用标准化量表（如NIHSS, mRS）进行临床结局评估；4）由设盲的中央核心影像实验室使用自动化算法和人工判读相结合的方式评估所有影像学参数（如梗死核心体积、最终梗死体积、ASPECTS评分、mTICI评分、出血转化等）；5）使用改良泊松回归、有序逻辑回归等统计模型进行数据分析，并针对预设的协变量进行调整。

研究结果

主要结局：总体人群无差异，但IVT状态存在效应修饰

在意向性治疗（Intention-to-Treat, ITT）分析中，两组患者的主要结局（90天mRS 0-2）无统计学差异（调整后风险比RR 1.05）。然而，IVT被确定为显著的效应修饰因子（p_interaction= 0.02），因此研究进行了按IVT分层的探索性分析。

探索性分析：塞马鲁肽在非IVT亚组显现获益

在未接受IVT的患者中，塞马鲁肽组良好功能结局的比例显著高于标准治疗组（调整后RR 1.18）。有序分析也显示，塞马鲁肽组的功能结局分布向更好的方向偏移（调整后优势比aOR 0.34）。此外，该亚组还观察到塞马鲁肽组在mRS 0-1、mRS 0-3、第3天NIHSS改善等方面更具优势。而在IVT亚组，两组间所有结局均无显著差异。

安全性结局：塞马鲁肽与较低的颅内出血风险相关

尽管复合安全结局（死亡、恶性脑水肿、ICH）两组无差异，但塞马鲁肽组的任何ICH（5.8% vs. 15.5%）和症状性ICH（1.4% vs. 9.9%）发生率均低于标准治疗组。其他不良事件发生率两组相似。

讨论与结论

GALLOP试验是首个探讨强效GLP-1RA塞马鲁肽用于EVT治疗的LVO卒中患者的随机对照试验。其核心发现是：塞马鲁肽在此人群中安全性良好，且其疗效可能受到IVT的修饰——在未接受IVT的患者中显示出改善神经功能恢复和降低出血风险的潜力。

研究者对IVT与塞马鲁肽之间的交互作用进行了深入探讨。一种可能的解释是，GLP-1RA可能通过抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的表达，间接增强IVT的溶栓效果，但同时也可能放大了IVT对血脑屏障的破坏作用等不良效应，从而抵消了其神经保护益处。另一种可能是，IVT通常用于早期就诊的患者，其治疗效果在早期时间窗内已由再灌注主导，而塞马鲁肽对抗神经炎症和再灌注损伤的益处，在就诊较晚、炎症反应更突出的非IVT患者中更为凸显。当然，由于这是II期试验的探索性分析，存在假阳性错误的可能性，这一交互作用需在未来III期试验中谨慎验证。

该研究的另一重要发现是塞马鲁肽显著降低了ICH风险，这与临床前研究中GLP-1RA具有稳定血脑屏障、减轻出血转化的作用一致，为其神经保护机制提供了临床支持。

当然，本研究作为II期试验，样本量有限，其主要目的是为III期确证性试验提供安全性和疗效信号数据，而非得出确定性结论。此外，治疗仅在两个中心开始，未能评估在初级卒中中心转诊前给药的可行性。

综上所述，GALLOP试验为GLP-1RA在急性重症卒中领域的应用迈出了重要的第一步。它初步证实了塞马鲁肽在EVT治疗的LVO患者中的安全性，并提示其对未接受IVT的患者可能具有神经保护作用。这些充满希望的初步发现，为设计一项大型III期随机对照试验，以最终验证GLP-1RA能否成为LVO卒中患者再灌注治疗后的有效辅助神经保护方案，奠定了坚实的基础，指明了前进的方向。