综述：2025年晚期泌尿生殖系统癌症共识会议（AUC3）：肾细胞癌和尿路上皮癌管理的专家共识

《CA: A Cancer Journal for Clinicians》：Advanced Urologic Cancer Consensus Conference (AUC3) 2025: Expert consensus on the management of renal cell and urinary tract cancers

这篇由51位多学科专家达成的共识，为肾细胞癌（RCC）和尿路上皮癌（UTC）的复杂临床决策提供了前沿指引。共识强烈推荐高危RCC术后使用帕博利珠单抗（pembrolizumab）辅助治疗，并将恩诺单抗（enfortumab vedotin, EV）联合帕博利珠单抗确立为转移性UTC的一线新标准。同时，文件深入探讨了免疫检查点抑制剂（ICI）与血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）的序贯策略、变异组织学管理以及特殊人群（如老年、肾功能不全患者）的治疗考量，并明确了当前证据的空白领域和未来研究优先方向。

　　

1. 局部晚期RCC的管理

A. 辅助帕博利珠单抗推荐

2025年AUC3会议就肾细胞癌（RCC）的辅助治疗达成了关键共识。对于肾切除术后高复发风险的患者，专家组强烈推荐使用帕博利珠单抗辅助治疗一年。这包括病理分期为pT3a（分级3-4级）、pT3b（任何分级）、pT4或淋巴结阳性（pN+）的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者。对于在肾切除术后一年内将转移灶完全切除（达到无疾病状态，NED）的患者，同样达成了使用辅助帕博利珠单抗的共识。然而，若转移灶切除发生在一年的肾切除术后，则多数专家不建议使用辅助治疗，这反映了对治疗时间窗的审慎考量。对于pT3a分级1-2级这类中低危患者，是否使用辅助治疗仍存争议，凸显了在平衡疗效与潜在毒性之间的临床决策复杂性。

B. 活检与分期方法

在诊断与分期方面，共识反对对可手术的cT3N0M0肾肿块进行常规术前活检，体现了对影像学诊断和手术计划的信心。但在考虑辅助治疗前，强烈建议进行全面的术后再分期（包括胸、腹、盆腔影像学检查），以确保准确的风险评估和患者筛选。对于无症状的高复发风险患者是否需行常规头颅影像学检查，专家意见存在分歧，表明此为个体化决策领域。

C. 分子检测策略

分子检测策略方面，共识支持对高危人群（如45岁以下发病、双侧肿瘤、有家族史者）进行胚系检测，以筛查遗传性RCC综合征。然而，专家们对在非转移性RCC中常规使用循环肿瘤DNA（ctDNA）持谨慎态度，多数不建议或极少使用，反映了ctDNA在早期RCC中的敏感性局限。对于肿瘤基因分析，专家们在ccRCC中热情有限，但在变异组织学RCC中表现出更大兴趣，因为这可能指导治疗选择。

D. 手术决策

手术决策上，对于术前或术中发现可疑淋巴结的患者，多数专家支持进行腹膜后淋巴结清扫。专家组强烈反对会导致患者无肾且需要依赖透析的肾切除术，强调了保留肾功能的重要性。对于cT2cN0M0且对侧肾功能正常的患者，是否行肾部分切除术未达成共识，意见分布在“有时”、“很经常”和“总是”之间，说明需要根据肿瘤特点、患者因素和医生经验进行个体化决策。

2. 晚期/转移性RCC的一线全身治疗

A. 治疗选择考量

对于疑似ccRCC复发（原肾切除一年后），共识强烈建议在开始全身治疗前获取活检以确认诊断。专家组一致认为，不应常规使用PD-L1生物标志物检测来指导一线治疗选择，这与RCC中PD-L1表达预测价值未明有关。对于特定转移部位（如骨转移、脑转移）的最佳治疗方案，未达成明确共识，表明需要基于患者个体情况而定。

B. IMDC风险分层的效用

国际转移性肾癌数据库联盟（IMDC）风险分层的临床效用受到重新评估。会后，支持使用IMDC风险评分指导一线治疗选择的专家比例下降，反映出该评分主要是预后性而非预测性，难以在多种有效方案中指导具体选择。在疾病进展时，专家共识认为IMDC评分不应改变治疗决策，其他因素（如既往治疗、进展动力学等）更为相关。

C. favorable-risk疾病的管理

对于IMDC favorable-risk的转移性ccRCC，肿瘤负荷被认为是选择主动监测时最重要的因素，而分子检测谱最不重要。需要全身治疗时，专家意见在ICI-VEGFR-TKI联合方案（如帕博利珠单抗+仑伐替尼）与双免疫联合（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）之间几乎平分秋色，体现了不同方案的疗效特点权衡。专家组承认存在一个“非常有利风险”亚组（诊断至需全身治疗间隔≥3年、体能状态好、无脑/肝/骨转移），可能适合更保守的管理策略。

D. 肉瘤样和横纹肌样ccRCC

对于具有肉瘤样或横纹肌样分化的ccRCC，强烈共识反对单独使用主动监测或转移灶定向治疗，即使病灶局限，表明这些侵袭性组织学特征需要立即全身干预。对于转移性肉瘤样分化ccRCC，专家组 overwhelmingly 倾向于使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，反映了该方案在此亚组中的特殊疗效。

E. 寡转移疾病与局部治疗

对于寡转移疾病的定义，多数专家倾向于“≤3个明确转移灶”。转移灶定向治疗的作用取决于肾切除术后无病间期：对于术后12个月以上出现的单灶复发，强烈支持使用；但对于术后6个月内出现的早期复发，专家意见分歧，提示早期复发可能代表更具侵袭性的生物学行为。

F. 双免疫联合 versus ICI-VEGFR-TKI方案

尽管ICI-VEGFR-TKI联合方案被广泛接受，但具体选择何种方案（如纳武利尤单抗+卡博替尼 vs. 帕博利珠单抗+仑伐替尼）未达成共识，表明缺乏头对头比较数据。专家组支持VEGFR-TKI从推荐剂量开始，后续根据耐受性调整。对于快速进展、有症状的疾病，强烈共识倾向于ICI-VEGFR-TKI联合方案，优先考虑快速缓解和症状控制。

G. 辅助治疗后ICI再挑战

对于足量暴露于辅助帕博利珠单抗后进展的合适患者，强烈支持ICI再挑战。但支持度取决于复发时间：辅助治疗开始后0-3个月内复发（提示原发耐药）强烈反对再挑战；而完成辅助治疗12-24个月后复发，则强烈支持再挑战，表明这可能代表治疗停药后的效应。

3. RCC的后线治疗

A. ICI-VEGFR-TKI进展后管理

ICI-VEGFR-TKI联合方案进展后，强烈共识倾向于VEGFR-TKI单药治疗（卡博替尼是首选）。对于计划停药（如帕博利珠单抗使用2年后）后进展的患者，是否恢复ICI还是换用TKI存在分歧。若因毒性（如肝炎）停用ICI后进展，多数专家倾向于换用VEGFR-TKI。对于原发性进展（治疗无效）的患者，强烈支持换用仑伐替尼+依维莫司。

B. 双免疫治疗后进展管理

双免疫治疗（伊匹木单抗+纳武利尤单抗）进展后，强烈共识倾向于后续使用VEGFR-TKI单药治疗。但对于具体TKI选择未达成共识。对于混合反应（如内脏病灶控制但出现新发脑转移并接受放疗）的患者，是继续原方案还是换药存在不确定性。

C. VEGFR-TKI进展后管理

一线VEGFR-TKI单药长期治疗（如5年）后进展的患者，后续治疗方案选择（双免疫、ICI-TKI联合或纳武利尤单抗单药）未达成共识，但绝大多数专家支持引入某种形式的ICI治疗。

D. Belzutifan的整合

对于新型HIF-2α抑制剂Belzutifan在经治RCC中的定位存在不确定性。其独特的毒性（如贫血、低氧血症）需要专门管理：共识支持使用促红细胞生成素治疗贫血，出现低氧时应暂停用药并在好转后减量。对于有基础肺病的患者，起始剂量策略（全量 vs. 减量）未达成共识。

E. 三线及后线治疗选择

后线治疗选择呈现清晰模式：ICI-VEGFR-TKI一线、VEGFR-TKI二线治疗后，三线强烈倾向于Belzutifan。双免疫方案在后线 setting 的应用存在争议。四线治疗共识支持使用患者未曾用过的TKI。对于已接受多线治疗的体能良好患者，强烈支持进行五线治疗而非最佳支持治疗。

4. 晚期变异组织学RCC的全身治疗

A. 变异组织学RCC的表征与诊断

共识强烈支持对变异组织学RCC进行全面的诊断评估，包括病理再次会诊。专家 overwhelmingly 倾向于使用精确的组织学命名（如“乳头状RCC”）而非笼统的“非透明细胞”分类。对于修订版WHO病理分类是否有助于临床管理，意见不一。在转移性变异组织学RCC中，强烈共识支持进行体细胞基因测序，以寻找可靶向的基因组改变。

B. 变异组织学RCC的治疗方法

治疗选择应基于精确的组织学亚型进行调整。对于高危乳头状RCC，即使符合KEYNOTE-564入组标准，绝大多数专家不推荐辅助帕博利珠单抗，体现了将ccRCC数据外推至变异组织学的谨慎态度。

变异组织学特异性一线偏好

治疗偏好因组织学亚型而异：

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  乳头状RCC：多数倾向ICI-VEGFR-TKI联合方案，但未达共识。
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  嫌色细胞RCC：多数选择仑伐替尼+帕博利珠单抗，未达共识。
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  易位RCC：多数选择仑伐替尼+帕博利珠单抗，未达共识。
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  未分类RCC：偏好仑伐替尼+帕博利珠单抗，未达共识。
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  集合管RCC：强烈共识倾向于铂类为基础化疗。
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  肾髓质癌：强烈共识倾向于铂类为基础化疗。
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  延胡索酸水合酶缺陷型RCC：未达成共识，贝伐珠单抗+厄洛替尼是首选之一。

ICI-VEGFR-TKI联合方案作为所有变异组织学（肉瘤样分化除外）标准治疗的观念未获共识，突显了在罕见亚型中确定最佳一线治疗的持续不确定性。

5. 非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的管理

A. NMIBC的诊断评估

对于低危NMIBC，停止膀胱镜监测的最佳时间点（3年 vs. 5年）未达成共识。多数专家表示在NMIBC管理中不使用尿液分子标志物。蓝光膀胱镜的应用场景（如可疑原位癌CIS、阳性尿细胞学但无可见病变）偏好不一，无共识。

B. NMIBC的治疗

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  低危疾病：对于无法耐受TURBT的患者，强烈共识支持办公室内电灼术。
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  中危疾病：治疗选择（BCG vs. 单药化疗）存在分歧。
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  高危疾病与BCG管理：BCG短缺时，倾向双药化疗。BCG诱导治疗后持续CIS或高级别Ta病，处理方式（BCG再诱导 vs. 转换治疗）存在分歧。
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  BCG无应答疾病：对于BCG无应答疾病的一线治疗，多数倾向膀胱内吉西他滨-多西他赛，而非静脉帕博利珠单抗，但未达共识。强烈共识认为治疗选择应基于无复发生存期而非膀胱切除生存期。

6. 局部晚期尿路上皮癌（UTC）的管理

A. 诊断与分子检测

共识明确了局部晚期UC的定义（cT4bN0M0, cTanyN1-3M0等）。对于确诊的MIBC是否需要进行二次TURBT，意见不一。使用血浆ctDNA进行微小残留病（MRD）检测以指导辅助治疗决策未获共识，多数专家表示不会仅凭ctDNA阳性就决定辅助治疗。

B. 当前新辅助治疗

针对肾功能正常的局限性MIBC患者的标准新辅助治疗方案未达成共识，多数专家倾向吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗，部分仍选择传统顺铂方案，反映了在新方案中整合免疫治疗的演进。

C. 肾功能考量

对于MIBC伴肾积水和肌酐升高的患者，强烈共识认为在顺铂新辅助化疗前需要进行尿路减压，并 overwhelmingly 倾向使用输尿管支架而非肾造瘘管。对于临界肾功能（肌酐清除率40-60 mL/min）患者，强烈共识支持分剂量顺铂新辅助化疗。

D. 辅助治疗选项

对于未接受新辅助化疗的高危患者（pT3-4或pN+），术后辅助治疗共识倾向于含顺铂的化疗。对于接受过新辅助顺铂化疗后仍为ypT2-4或ypN+的患者，多数选择辅助纳武利尤单抗。

E. 淋巴结阳性疾病的管理

对于cN1-2疾病，初始全身治疗选择倾向EV+帕博利珠单抗，但未达共识。巩固局部治疗强烈共识支持手术而非放疗。临床淋巴结阴性患者，淋巴结清扫应遵循标准模板；但临床淋巴结阳性患者的清扫范围存在分歧。

F. 三模式治疗（器官保留）

对于多灶肿瘤患者是否适合三模式治疗（最大程度TURBT后放化疗），专家意见分歧。对于适合的患者，是否在放化疗前加用新辅助治疗未达共识，但强烈反对在放化疗后使用辅助化疗。

G. 上尿路尿路上皮癌（UTUC）的管理

对于高危UTUC肾输尿管切除术后未接受新辅助化疗的患者，辅助治疗选择未达共识，多数倾向铂类辅助化疗。新辅助与辅助治疗的时机选择需个体化。

H. 变异组织学亚型的管理

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  浆细胞样/肉瘤样/微乳头UC：新辅助化疗（含免疫）与直接手术的选择未达共识。
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  纯鳞癌/腺癌：强烈共识倾向于直接根治性手术。
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  小细胞癌：多数倾向采用源自小细胞肺癌的铂类为基础化疗方案。

7. 转移性尿路上皮癌的一线全身治疗

A. 治疗选择与管理

EV联合帕博利珠单抗已成为新标准。共识强烈支持在联合方案中优先选择顺铂而非卡铂。不应因等待二代测序（NGS）结果而延迟一线治疗。治疗应持续至进展或不可耐受毒性。

B. 不良事件管理与禁忌症

对于EV的禁忌症，慢性≥2级周围神经病变多数认为是禁忌。肝功能不全患者，轻度多数认为肝硬化是禁忌。出现轻度神经病变时，多数专家倾向暂停治疗，好转后减量继续。

8. 尿路上皮癌的后线治疗

A. 生物标志物阴性/未选择患者

EV联合帕博利珠单抗一线治疗进展后，无论顺铂是否适合，强烈共识倾向于铂类为基础联合化疗作为二线选择。对于因神经病变停用EV的患者，多数仍选择铂类化疗。后线治疗中，sacituzumab govitecan 的作用虽经阴性III期试验，部分专家认为其在特定人群（如FGFR3/HER2阳性）中仍有价值。

B. 生物标志物选择患者

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  HER2 IHC 3+ 肿瘤：后线治疗倾向Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)。
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  FGFR3 突变/融合阳性肿瘤：多数倾向三线使用厄达替尼（erdafitinib）。
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  双生物标志物阳性（HER2 3+ 且 FGFR3 突变）：治疗选择顺序（T-DXd vs 厄达替尼）无共识，体现了临床不确定性。

9. 尿路上皮癌特殊人群的考量

A. 老年人与合并症患者

年龄本身不是EV联合帕博利珠单抗的禁忌症（强烈共识）。对于HbA1c >8%的糖尿病患者，强烈支持在积极控制血糖的同时立即开始治疗，无需等待达标。严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL/min）或透析患者，强烈支持使用EV联合帕博利珠单抗。

B. 组织学亚型/变体的特殊考量

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  鳞状/肉瘤样/浆细胞样/微乳头UC：无论顺铂是否适合，均强烈或多数倾向EV联合帕博利珠单抗。
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  小细胞神经内分泌癌：倾向铂类+依托泊苷±免疫治疗。
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  纯鳞癌：倾向铂类联合方案。

讨论

AUC3共识填补了传统临床试验和指南之外的临床决策空白，为泌尿生殖系统肿瘤的复杂管理提供了基于专家经验的实用指导。共识既反映了对关键试验证据的强有力支持（如高危RCC辅助免疫治疗、转移性UC的EV+免疫联合方案），也明确了众多存在不确定性、需要个体化决策和未来研究的领域（如不同ICI-TKI方案的排序、变异组织学的精准治疗、后线治疗策略）。这些共识意见强调了多学科协作、个体化治疗以及将临床疗效、毒性管理和患者生活质量综合考虑的重要性，为优化患者结局提供了重要参考。随着新证据的不断涌现，这一迭代式的年度共识进程将继续演进，以应对快速变化的治疗格局。