移植后复发性B细胞急性淋巴细胞白血病患者中，受体来源与供体来源的CAR-T细胞疗法的比较：一项多中心回顾性研究

《Chinese Medical Journal》：Recipient-derived vs. donor-derived CAR-T-cell therapy in relapsed B-cell acute lymphoblastic leukemia patients after transplantation: A multi-center retropective study

复发B-ALL患者接受供体来源与受者来源CD19 CAR-T细胞疗法的疗效及安全性对比研究，多中心回顾性分析显示供体组总体生存率（OS）和事件无进展生存率（EFS）更高，但CR率无差异；供体组细胞因子释放综合征（CRS）和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）更常见但可控。

　　
在复发B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗中，造血干细胞移植（HSCT）后复发患者面临传统治疗手段效果有限的问题。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法因其显著的疗效和安全性受到广泛关注。本研究通过多中心回顾性分析，对比了患者自身来源（受体组）与供体来源（捐赠组）的CD19靶向CAR-T细胞治疗在HSCT后复发B-ALL中的效果与安全性，为临床选择提供了参考依据。

**研究背景与设计**
B-ALL复发是HSCT后常见的并发症，传统治疗如供体淋巴细胞输注（DLI）和二次移植的预后较差，中位总生存期（OS）仅5.5个月。CAR-T细胞疗法通过基因工程改造的T细胞特异性识别并清除白血病细胞，已在复发/难治性B-ALL中展现优势。本研究纳入2016至2023年间8家医疗机构收治的36例HSCT后复发B-ALL患者，其中12例接受自身来源的CAR-T治疗（受体组），24例接受供体来源的CAR-T治疗（捐赠组）。研究重点比较两类CAR-T细胞的疗效差异、安全性特征及亚组分析结果。

**关键发现**
1. **疗效对比**
接受自身来源CAR-T治疗的患者中，83.3%在4周内达到完全缓解（CR）或部分缓解（CRi），而捐赠组患者全部（100%）在相同时间内达到缓解状态。但两组的中位无事件生存期（EFS）和OS无显著差异（受体组EFS 8.5个月 vs 捐赠组11.5个月；OS 9.5个月 vs 14.5个月）。值得注意的是，捐赠组中由 haploidentical（非血缘关系）供体提供的CAR-T细胞治疗亚组，2年EFS（75%）和OS（80.2%）均显著优于 matched sibling donor（MSD）供体亚组（EFS 30.7%，OS 45.7%），提示非血缘供体来源的CAR-T可能具有更优的疗效。

2. **安全性特征**
接受自身来源CAR-T治疗的患者未出现急性移植物抗宿主病（aGVHD），但捐赠组中5例（20.8%）患者发生aGVHD，其中1例为轻度肠道受累。免疫细胞释放综合征（CRS）是主要不良反应，捐赠组发生率（75%）显著高于受体组（41.7%），但多数为低级别（如发热、皮疹），经糖皮质激素等处理后可缓解。慢性移植物抗宿主病（cGVHD）发生率在捐赠组（16.7%）略高于受体组（8.3%），但未达统计学差异。

3. **亚组分析启示**
进一步将捐赠组细分为MSD和HID（非血缘关系）两个亚组，发现HID来源的CAR-T细胞治疗患者中，2年EFS（75%）和OS（80.2%）均优于MSD亚组（EFS 30.7%，OS 45.7%）。这可能与非血缘供体T细胞更强的免疫原性及对白血病细胞的清除效率相关。此外，混合嵌合体（供体与患者自身T细胞共存）状态对疗效和安全性无显著影响。

**机制与临床意义**
研究显示，自身来源CAR-T治疗的患者中，部分病例在移植后仍存在供体T细胞嵌合体（受体组平均92%供体T细胞占比），这提示即使使用患者自身T细胞进行改造，其功能仍可能受移植后免疫微环境影响。而捐赠组CAR-T细胞直接来源于供体，理论上可避免患者自身T细胞功能抑制的问题。但为何捐赠组整体生存率未达统计学差异，可能与以下因素相关：
- **肿瘤负荷差异**：捐赠组中59.5%患者骨髓白血病细胞比例高于受体组（26.1%），高肿瘤负荷可能抵消CAR-T细胞的清除效果。
- **免疫调节作用**：研究提到，供体T细胞在移植后可能经历功能耗竭，但其CAR-T细胞版本通过基因编辑（如PD-1抑制剂）增强了持续杀伤能力。
- **随访时间限制**：目前中位随访时间仅35个月，长期生存获益可能尚未充分体现。

**争议与未来方向**
1. **疗效评估标准**：研究采用中国2024版B-ALL诊疗指南定义的CR标准，但未纳入中枢神经系统（CNS）完全缓解评估。有数据显示，部分患者CNS白血病细胞阳性仍可接受CAR-T治疗并达到系统性缓解，提示需完善疗效评价体系。
2. **供体选择策略**：虽然HID来源的CAR-T细胞在生存率上表现更优，但研究指出其CRS发生率（91.7%）显著高于MSD（58.3%）。未来需探索如何平衡疗效与安全性，例如通过基因编辑进一步优化供体T细胞特性。
3. **二次移植的必要性**：研究中有3例患者在CAR-T治疗后接受二次HSCT，其中2例出现供体来源的CAR-T细胞清除现象，提示需建立CAR-T与HSCT的序贯治疗评估模型。

**临床转化潜力**
本研究证实，供体来源的CAR-T细胞可作为HSCT后复发B-ALL的有效替代方案。其优势在于：
- **制备灵活**：可独立于患者状态进行制备，减少时间窗口限制。
- **双重抗肿瘤机制**：供体T细胞天然具备对宿主残留白血病细胞的杀伤活性，叠加CAR-T的特异性清除作用，形成协同效应。
- **规避生产瓶颈**：自体CAR-T细胞制备受限于患者T细胞数量和质量，而供体来源的CAR-T细胞可标准化生产，尤其适用于患者免疫力低下或T细胞资源不足的情况。

**局限性及改进建议**
- **样本量不足**：研究纳入病例数较少（n=36），且亚组分析中HID组仅12例，未来需扩大样本量。
- **随访周期较短**：未观察到长期生存差异（如5年OS），需延长随访时间。
- **安全性监测不足**：未报告CAR-T细胞相关恶性肿瘤发生率，需加强长期随访。

综上，供体来源的CAR-T细胞在HSCT后复发B-ALL治疗中展现出与自体来源相当的安全性，且非血缘供体来源的CAR-T细胞可能通过更强的免疫原性实现更优疗效。建议临床实践中优先选择患者自身T细胞资源充足的情况采用自体CAR-T治疗，而在 haploidentical HSCT后复发、患者T细胞储备不足或存在供体特异性抗性时，可考虑捐赠组CAR-T细胞方案。未来研究需进一步探索基因编辑技术（如PD-1敲除、TCRα基因改造）对供体CAR-T细胞安全性和疗效的优化潜力。