免疫检查点抑制剂（ICI）在irAE后再次挑战的疗效与安全性：临床决策的关键平衡

《Japanese Journal of Clinical Oncology》：Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitor rechallenge following immune-related adverse events: a review

本文针对免疫检查点抑制剂（ICI）因免疫相关不良事件（irAE）停药后，再次给药的临床困境进行了系统性回顾。研究综合现有证据表明，在特定患者中实施ICI再挑战（Rechallenge）可带来21.8%-43.1%的客观缓解率（ORR），但相同irAE复发风险约32%。文章为临床医生权衡疗效与安全性提供了关键依据，并探讨了类转换、器官特异性预防等个性化策略。

　　

在肿瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）的出现无疑是一场革命。这类药物通过靶向诸如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）和程序性死亡[配体]1（Programmed Death-[Ligand] 1, PD-[L]1）等免疫调节分子，重新“唤醒”患者自身的免疫系统来攻击肿瘤，为多种癌症患者带来了长期生存的希望。然而，这种强大的抗肿瘤免疫力并非没有代价。在打破对癌细胞的免疫耐受的同时，ICIs也可能破坏机体正常的免疫平衡，引发一系列炎症性毒性反应，即免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）。这些irAEs可累及全身几乎所有器官，严重时甚至危及生命，常常迫使医生中断或永久停止有效的ICI治疗。

这就将临床医生置于一个两难的境地：对于那些因irAE而停止治疗，但癌症尚未得到完全控制或出现进展的患者，是否能够以及何时可以重新启用ICI治疗？这种“再挑战”（Rechallenge）策略，虽然可能带来持续的肿瘤控制，但也伴随着irAE复发的风险。然而，指导这一关键临床决策的高质量证据却相对有限，且现有的研究结果存在矛盾之处。例如，一项在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行的纳武利尤单抗（Nivolumab）再治疗II期研究显示，客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）仅为8.5%，疗效有限。而相反，一些回顾性研究又提示，即使是在经历了严重（≥3级）irAE的患者中，再次挑战仍可能产生有意义的抗肿瘤反应。这种证据上的不确定性，凸显了对现有知识进行系统梳理的迫切需求。

为此，研究人员Kazuyuki Mizuno、Osamu Maeda和Yuichi Ando在《Japanese Journal of Clinical Oncology》上发表了这篇综述文章，旨在全面评估当前关于ICI在irAE后再次挑战的疗效和安全性证据。他们通过系统的文献检索，整合了多项系统性回顾、荟萃分析以及关键的原始研究数据，试图为这一复杂的临床问题提供一个清晰的图景。

为了开展这项研究，作者主要采用了文献综述和数据分析的方法。他们系统检索了PubMed数据库中截至2025年7月的相关文献，关键词包括“免疫检查点抑制剂”、“再挑战”、“再治疗”、“免疫相关不良事件”以及具体的药物名称。通过对检索到的大量回顾性研究、前瞻性研究（包括临床试验）以及大规模荟萃分析进行归纳和比较，作者提取了关于再挑战的疗效指标（如ORR、疾病控制率Disease Control Rate, DCR、无进展生存期Progression-Free Survival, PFS、总生存期Overall Survival, OS）和安全性指标（如任何级别及≥3级irAE的发生率、相同irAE的复发率、新发irAE率）的关键数据。此外，作者还特别关注了不同停药原因（irAE vs. 疾病进展Progression of Disease, PD）、不同ICI类型（抗CTLA-4 vs. 抗PD-1/PD-L1）以及器官特异性irAE对再挑战结局的影响，并总结了当前主要临床指南的推荐意见和新兴的预防策略。

疗效：为何再挑战与停药原因密切相关

分析结果表明，ICI再挑战的总体疗效存在显著差异，而初始停药的原因是决定疗效的关键因素。汇总分析显示，所有接受再挑战患者的 pooled ORR 在21.8%至43.1%之间，DCR在62.0%至71.9%之间，表明相当一部分患者仍能从再次治疗中获益。然而，当根据停药原因进行分层时，差异变得极为明显。因irAE停药的患者，再挑战后的ORR可达44%，显著高于因疾病进展（PD）而停药的患者（15.2%）。生存数据也支持这一趋势，因irAE停药的患者中位PFS可达13.2个月，而因PD停药的患者中位PFS仅2.9个月。这提示，那些因毒性而非疗效不佳而中断治疗的患者，其肿瘤可能仍对ICI敏感，因此再挑战更可能成功。

安全性：不容忽视的复发风险

再挑战的潜在获益必须与其安全性风险进行权衡。最大的担忧之一是irAE的复发。荟萃分析显示，再挑战期间任何级别irAE的汇总发生率为34.2%至52.2%，≥3级irAE为11.7%至21.5%。一项基于大型药物警戒数据库VigiBase的分析指出，相同irAE的复发率约为31.8%。然而，风险并非均等分布，它高度依赖于初始irAE累及的器官系统。例如，肾炎的复发风险最高（50%），其次是皮肤irAEs（44%）、结肠炎（39%）和关节炎（35%），而心肌炎（33%）、肝炎（32%）、肺炎（29%）、胰腺炎（28%）和血液学事件（27%）的复发风险相对较低。比较再挑战与初始治疗的安全性，研究结果不一，有些报告再挑战时irAE发生率更低，有些则报告相似或更高，这可能与研究设计和患者人群的异质性有关。

器官特异性安全性与指南考量

文章详细探讨了主要器官系统irAE后再挑战的安全性。对于检查点抑制剂肺炎（Checkpoint Inhibitor Pneumonitis, CIP），再挑战后复发风险约29%，且初始事件严重（≥3级）、体能状态差、再挑战时炎症标志物高是复发的高危因素，因此指南通常不推荐在≥3级CIP后再次挑战。对于肝损伤，再挑战后复发率约22-32%，但一项前瞻性研究显示，即使对于恢复的3-4级肝损伤患者，约65%的精选患者可能安全地接受再挑战。对于免疫相关性肠炎（immune-related Enterocolitis, irEC），再挑战后复发风险较高（约34-39%），但指南态度相对其他严重irAE更为开放，允许在充分评估后，特别是对于初始接受联合治疗的患者，考虑换用抗PD-(L)1单药进行再挑战。对于胰腺损伤，无症状的酶学升高后再挑战似乎相对安全，而临床胰腺炎后再挑战的数据有限且结果不一致。

提升安全性的策略：预防与干预

为了降低再挑战的风险，研究人员探索了多种策略。其中之一是ICI类型的转换，例如，在因伊匹木单抗（Ipilimumab，抗CTLA-4）引起的严重irAE后，换用抗PD-1药物（如纳武利尤单抗或帕博利珠单抗Pembrolizumab），显示出可管理的毒性和良好的疗效（ORR 40-43%），且相同irAE复发率较低（3%），尽管新发irAE风险存在。另一种策略是二级预防，即在再挑战的同时使用特定的免疫抑制剂以预防复发。例如，对于免疫检查点抑制剂相关性关节炎（ICI-AR），在再挑战时联合使用IL-6受体抑制剂托珠单抗（Tocilizumab），可显著降低关节炎复发率，并允许更长时间的ICI治疗。类似地，对于需要英夫利西单抗（Infliximab，抗TNFα）或维多珠单抗（Vedolizumab，抗整合素）治疗的严重irEC患者，在再挑战时继续使用这些选择性免疫抑制治疗（Selective Immunosuppressive Therapy, SIT），可降低严重irEC的复发风险。

综上所述，这篇综述通过对现有证据的系统性梳理，得出了明确而审慎的结论：对于因irAE而停止ICI治疗的患者，再次挑战是一种可行的临床选择，但其成功依赖于精细化的个体化决策。再挑战能否带来净收益，核心在于平衡其抗肿瘤活性与irAE复发的风险。研究表明，初始停药原因为irAE（而非疾病进展）的患者，其再挑战的疗效显著更优，这为筛选潜在获益人群提供了重要依据。然而，安全性始终是悬在头顶的达摩克利斯之剑，相同irAE约32%的复发率警示临床医生必须保持高度警惕。风险并非均质，它深受初始irAE的器官类型和严重程度影响。

该研究的深刻意义在于，它超越了简单的“能”或“不能”再挑战的二元答案，而是勾勒出了一幅迈向个性化风险效益评估的路线图。文章强调，决策应综合考虑初始irAE的具体类型和等级、患者对初始ICI治疗的反应、肿瘤类型及后续治疗选择等多种因素。尽管当前主要指南仍建议对多数≥3级的严重irAE永久停用ICI，但文中呈现的类转换策略、器官特异性二级预防等新兴证据，正在挑战这一传统观念，提示在精心选择的患者中，谨慎的再挑战可能是安全且有效的。未来研究的重点应集中于揭示驱动irAE复发的免疫学机制，从而开发预测性生物标志物和更具靶向性的预防措施，最终实现在不牺牲抗肿瘤免疫的前提下，最大化患者从ICI治疗中的获益。