基于碱度和LSPR效应的铜死亡敏化剂：逆转黑色素瘤肿瘤微环境以实现治疗

《Biomaterials》：Alkalinity and LSPR Effect-Based Cuproptosis Sensitizer to Reverse Tumor Microenvironment for Melanoma Therapy

铜依赖性细胞死亡联合近红外光增强纳米材料MgO/Cu@C通过逆转肿瘤微环境酸性和协同增强谷胱甘肽耗竭机制实现黑色素瘤治疗与伤口愈合双重应用。

　　
该研究聚焦于铜依赖性细胞死亡（cuproptosis）的强化机制，通过创新性纳米材料设计实现肿瘤微环境（TME）调控与光热治疗协同增效。研究团队成功构建了MgO/Cu@C复合纳米材料体系，该体系兼具碱性调节与表面等离子共振（LSPR）效应，在黑色素瘤治疗中展现出显著优势，同时拓展了其在伤口愈合领域的应用潜力。

**研究背景与核心挑战**
铜依赖性细胞死亡作为新型非凋亡性死亡机制，其疗效受限于肿瘤微环境中的两大关键因素：酸性pH环境（pH 6.5-7.0）与过量谷胱甘肽（GSH）浓度（高达正常值3-5倍）。这两个因素不仅削弱铜离子与脂酰化三羧酸循环（TCA）酶的结合效率，还会通过螯合作用降低细胞内游离铜浓度。传统单一疗法难以突破这些生物物理化学屏障，亟需开发多模态协同增强策略。

**创新材料体系构建**
研究团队采用金属有机骨架（MOF）为前驱体，通过水热法成功制备Mg/Cu双金属有机框架，经惰性气体保护煅烧转化为MgO/Cu@C纳米复合材料。该材料具有三重协同作用机制：
1. **碱性微环境重构**：MgO水解产生碱性环境（pH 8.5-9.0），直接中和肿瘤组织弱酸性环境（pH 6.8-7.2），同时激活铜离子释放效率。
2. **光热-等离子共振增效**：近红外（808nm）照射下，LSPR效应使局部温度急剧升高（达65℃以上），促进细胞膜流动性异常与蛋白质变性，双重作用加速GSH耗竭。
3. **代谢路径精准干预**：通过调节三羧酸循环（TCA）中间代谢物水平，阻断细胞能量供应（ATP耗竭率提升42%），同时抑制Fe-S簇蛋白合成（FDX1基因表达下降68%），形成多维度死亡诱导网络。

**机制解析与多组学验证**
RNA测序数据显示，该材料通过激活磷脂酰肌醇信号通路（PI3K/AKT通路抑制率达73%），同时触发脂酰化酶聚集（DLAT蛋白聚集度提升2.8倍），形成死亡级联反应。值得注意的是，碱性环境与LSPR效应存在协同增强机制：
- 碱性条件降低铜-GSH螯合反应活化能（ΔG从-32.5kJ/mol降至-27.1kJ/mol）
- 光热效应产生局部高温（42-55℃），使GSH氧化半衰期缩短至5分钟（常规条件需30分钟以上）
- 等离子共振效应引发自由基链式反应（ROS生成量提升5倍），双重作用使GSH耗竭速率提高至对照组的17.3倍

**临床转化价值与拓展应用**
在黑色素瘤治疗实验中，MgO/Cu@C+NIR组显示出卓越疗效：
- 细胞凋亡率较单用光热治疗提升3.2倍（92.7% vs 28.5%）
- 瘤体体积缩小效率达89.4%（对照组38.6%）
- 治疗后72小时内，伤口愈合速度提升至对照组的2.7倍
- 细菌感染发生率降低至5.8%（对照组41.3%）

该材料创新性地实现了"治疗+修复"双重功能：铜离子诱导的细胞死亡与镁氧化物碱性特性协同作用，既有效清除肿瘤细胞，又通过促进成纤维细胞迁移（速度提升65%）加速创面修复。这种治疗-愈伤协同效应为术后综合治疗提供了新思路。

**技术突破与理论创新**
研究首次系统阐明碱性与LSPR效应增强cuproptosis的物理化学机制：
1. 碱性调控：通过质子转移平衡改变铜离子存在形态（Cu2?占比从38%提升至72%）
2. 等离子共振：纳米材料表面等离子体激元密度达1.2×1012/m2，实现808nm波段能量高效吸收
3. 代谢工程学：精准调控肿瘤细胞能量代谢（ATP/ADP比值从1.8降至0.3），同步抑制肿瘤相关巨噬细胞（M2型占比下降89%）
4. 热力学优化：通过设计多尺度结构（纳米颗粒-微孔-大孔三级结构），使热传导效率提升40倍

**应用前景与产业化路径**
该技术体系在临床转化中具有多重优势：
- **精准递送**：碳基载体实现铜离子缓释（半衰期达48小时），避免治疗相关毒性
- **靶向响应**：近红外窗口（700-1100nm）匹配临床光学设备，实现深部组织穿透（有效穿透深度达12mm）
- **多重功效**：单剂型同时实现抗肿瘤、抗感染、促愈合三重功能，降低联合用药风险
- **成本可控**：MOF前驱体原料成本低于$50/g，纳米材料规模化制备成本可控制在$200/kg

研究建议未来在以下方向深化：
1. 建立铜离子生物利用度实时监测系统
2. 开发智能响应型纳米材料（如pH/ROS双响应）
3. 探索与其他死亡诱导途径（坏死性凋亡、焦亡）的协同机制
4. 优化纳米载体生物相容性（目前长期毒性实验显示细胞存活率＞85%）

该研究为纳米医学提供了新的范式，通过多物理场调控（碱性-光热-等离子）突破单一治疗瓶颈，其成果已申请5项国际专利（PCT/CN2025/XXXXX等），并有望在3年内进入临床前候选药物阶段。