《Cellular Immunology》：Vitiligo immunopathogenesis: Insight of immune components and prospects of emerging immunotherapies
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白殿风是由CD8+ T细胞选择性杀伤黑色素细胞引发的获得性脱色素疾病，其发病机制涉及遗传、生化及免疫因素。当前治疗手段包括免疫抑制剂、光疗和手术移植，而JAK抑制剂（如ruxolitinib）、IL-15/CD122靶向疗法及调节性T细胞（Tregs）移植等新兴免疫疗法展现出潜力。本文系统综述了 generalized vitiligo（GV）的免疫发病机制，重点探讨记忆T细胞、Tregs、细胞因子及趋化因子在疾病进展中的作用，并展望了精准免疫治疗的临床转化前景。
作者：Manoj Kumar Tembhre 和 Wajihul Hasan Khan
印度新德里全印度医学科学研究所（AIIMS）C.T.中心皮肤与心血管疾病研究实验室心脏生物化学系
摘要
白癜风是一种获得性色素脱失疾病，其特征是由于细胞毒性T细胞（CD8+ T细胞）选择性地杀死产生色素的细胞（黑色素细胞）而导致皮肤色素丧失。白癜风的发病机制涉及遗传、生物化学和免疫学等多种因素。基于这些多因素病因，提出了多种具有充分证据的假说。近年来对疾病免疫病理机制的深入了解为有效治疗策略的开发开辟了新途径。需要新的免疫分子靶点来通过调节免疫参数和皮肤黑色素细胞的微环境来恢复皮肤稳态。本文将综述泛发性白癜风（GV）的发病机制最新进展，重点介绍记忆T细胞、调节性T细胞（Tregs）、细胞因子和趋化因子，并探讨有前景的免疫疗法。
引言
白癜风是一种常见的皮肤疾病[1,2]，其特征是皮肤表皮出现斑片状色素丧失，通常伴有覆盖的毛发和黏膜变白[3]。黑色素细胞是人体皮肤中唯一的色素（黑色素）生成细胞，它们通过胞吐作用或囊泡系统[4,5]将黑色素以紧密的小泡形式传递给邻近的角质形成细胞[4,5]。黑色素细胞及其相关角质形成细胞的结构和功能组织在皮肤中被称为“表皮-黑色素单位”[6]。在白癜风中，黑色素细胞的局部微环境受到破坏，导致受影响区域的皮肤出现斑片状色素丧失。虽然白癜风不是一种致命疾病，但它对患者的生活质量有显著影响。患者常会经历心理压力和社会隔离，在印度某些地区甚至被视为一种耻辱[7]。全球白癜风的发病率在0.5%-1%之间[8]，其中印度某些地区的发病率较高[9]。虽然白癜风的发病机制尚未完全明了，但免疫成分的失衡已被广泛认为是其发病原因之一。目前尚无根治白癜风的方法，现有的治疗手段主要限于使用免疫抑制剂控制进展性病变，而稳定性的病变则通过外科干预进行治疗。常见的治疗方法包括：(i) 皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂（通常用于局部应用）；(ii) 光疗，如NB-UVB（窄谱紫外线B）/准分子激光[10]；(iii) 外科治疗，包括使用自体组织移植（例如从同一患者未受影响的皮肤取下的微型切取皮片和分层皮片移植）以及基于细胞的疗法（如NCECS（非培养表皮细胞悬浮液）或提取的毛囊外根鞘细胞）[11],[12],[13]。近年来，Janus激酶（JAK）抑制剂成为有前景的治疗手段，其中局部使用的JAK抑制剂鲁索替尼已在欧洲和美国获得批准[14]。口服JAK抑制剂乌帕替尼（针对JAK1）和波伏替尼（针对JAK1/2）正在进行临床试验[15]。还有一些新兴候选分子，如IL-15和IL-2/IL-15Rβ（受体β）链（CD122），它们在临床前动物模型中显示出治疗潜力[16]，但仍需进一步验证。最近的研究报道了多种小分子靶点（如长链非编码RNA和microRNA）以及动物和植物来源的产品，这些物质可以通过刺激黑色素生成来用于白癜风的治疗[17],[18],[19],[20]。本文将综述泛发性白癜风免疫机制的最新进展及新兴免疫疗法的前景。
白癜风的临床分类
白癜风的临床病程具有多样性，根据病变分布通常分为泛发性白癜风和局限性白癜风。然而，目前全球范围内尚未就白癜风的分类达成共识。最广泛接受的分类是由Taieb和Picardo在2010年提出的，他们将白癜风分为4类[21]：非节段性白癜风（NSV）、节段性白癜风（SV）、混合性白癜风和未分类白癜风。
白癜风的发病机制
尽管有悠久的历史和大量的现代研究，白癜风的确切发病机制仍不清楚。尽管提出了许多解释其发病机制的假说，但这些假说都指向黑色素细胞的细胞毒性。最常见的假说包括：1) 遗传易感性，基因组范围内的关联研究已经确定了位于人类白细胞抗原（HLA）基因位点上的多个候选基因，这些基因与白癜风的发病有关。
基于Tregs的细胞疗法
现有文献表明，白癜风患者体内调节性T细胞（Tregs）存在缺陷，表现为数量减少、抑制功能减弱以及皮肤归巢能力下降。利用白癜风动物模型进行的多种体内研究表明，通过过继转移Tregs可以显著改善皮肤色素状况[85]。h3TA2是一种新建立的白癜风小鼠模型，该模型中的T细胞具有HLA-A2限制性的酪氨酸酶反应性TCR，从而引发白癜风症状。
其他免疫调节疗法
还有一些新的治疗方法正在白癜风研究中进行探索。其中，他汀类药物（如辛伐他汀，FDA已批准）因具有降胆固醇作用而受到关注。有研究假设IFN-γ信号通路在白癜风中的黑色素细胞破坏过程中起关键作用，而辛伐他汀能够抑制STAT1的活性。实验验证表明，辛伐他汀能有效防止白癜风的色素脱失。
结论
白癜风是一种复杂的疾病，免疫成分在其中起主导作用。深入了解皮肤免疫学，特别是色素生物学对于阐明其发病机制至关重要。免疫疗法是未来治疗白癜风的关键，需要深入研究以将潜在的候选分子转化为实际治疗方法。根据白癜风的发病机制，...
作者贡献声明
Manoj Kumar Tembhre：负责撰写综述和编辑、初稿撰写、数据验证、软件使用、资源协调、项目管理、方法学设计、资金筹集及数据整理、概念构建。
Wajihul Hasan Khan：负责撰写综述和编辑、初稿撰写、数据可视化处理、资源协调、方法学分析及数据整理。
资助
本工作得到了新德里全印度医学科学研究所（AIIMS）的支持，未接受任何外部资助。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
