《Cellular Signalling》：STING-driven activation of TFEB/TFE3 establishes a negative feedback loop to control immune homeostasis
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免疫稳态调控中cGAS-STING通路与溶酶体的相互作用机制，重点解析TFEB/TFE3介导的负反馈环路对干扰素分泌和细胞存活的调控作用。
王玉媛|罗宇|周飞|李丹
中国浙江省工业大学药学院长江三角洲地区绿色制药协同创新中心，杭州 310014
摘要
近期多项研究表明，转录因子EB（TFEB）和转录因子E3（TFE3）是连接溶酶体与环GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路之间相互作用的关键调节因子。此外，这种由TFEB/TFE3介导的通路建立了一个重要的负反馈回路，揭示了先天免疫系统中的一种新的自我调节机制：该机制抑制IRF3的磷酸化及IFN的分泌，减少caspase-3的激活，并增强细胞存活。总体而言，这些发现凸显了TFEB/TFE3在维持免疫稳态中的关键作用，表明它们在防止过度免疫反应和保护细胞存活方面具有重要功能。在本综述中，我们将总结这些发现，并探讨它们对理解cGAS-STING通路、溶酶体功能及先天免疫之间相互关系的新见解。
引言
先天免疫系统是抵御微生物入侵的第一道防线，它利用模式识别受体（PRRs）来检测病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）。这一监测机制的关键组成部分是对异常胞质DNA的检测，这一过程主要由环GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）介导[1]。STING被激活后，会引发一系列信号传导反应，最终产生I型干扰素（IFN）和促炎细胞因子，从而启动强大的抗菌免疫反应[2]。传统上，溶酶体仅被视为细胞的降解器官，专门负责分解和回收细胞内物质。然而，最新研究彻底改变了这一认知[3]：溶酶体现在被认定为重要的信号枢纽，它们不仅承担降解功能，还参与营养状态、代谢流动和免疫信号的整合[3]。通过感知代谢和环境信号并通过多种下游通路传递这些信号，溶酶体协调细胞生长和代谢稳态[4]。此外，溶酶体不仅参与抗原处理和病原体清除，还与NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）等免疫通路密切相关，成为炎症调节的重要平台[5][6][7][8]。因此，溶酶体的功能已超越了传统的降解器官角色，成为调控关键免疫过程（包括病原体清除、抗原呈递和炎症反应激活）的关键信号中心。
最新研究进一步表明，转录因子EB（TFEB）和转录因子E3（TFE3）不仅介导STING诱导的溶酶体激活，还通过抑制干扰素调节因子3（IRF3）的降解来调控STING信号通路，这凸显了STING-TFEB轴在先天免疫中的双重调节作用[9][10][11]。本综述旨在系统探讨cGAS-STING通路与溶酶体生物学之间的相互作用，重点关注新发现的STING-TFEB负反馈模块如何调节免疫稳态。通过阐明这一信号节点，我们为理解DNA感知与溶酶体信号在先天免疫中的整合提供了概念框架。
cGAS-STING通路概述
在哺乳动物细胞中，cGAS-STING信号通路作为宿主先天免疫的第一道防线，能够检测来自多种来源的病原体DNA，包括但不限于病原体感染、癌症、细胞衰老和自身免疫疾病[12,13]。cGAS与病原体DNA结合后会被激活并形成二聚体，从而催化三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鸟苷（GTP）的生成，进而产生2′,3′-环状GMP
结论与展望
吕和徐的研究将两种看似平行的先天免疫机制——STING介导的I型干扰素通路和细胞稳态清除通路联系起来，形成了一个既协同又相互制衡的网络[10,11]。具体来说，STING激活不仅通过经典的TBK1-IRF3通路上调炎症和IFN表达，还触发非经典的ATG8/GABARAP脂质化过程，并促进相关蛋白的去磷酸化和核转位
数据与材料来源
不适用。作者贡献声明
王玉媛：撰写初稿。罗宇：撰写初稿。周飞：撰写初稿。李丹：审阅与编辑。
资助情况
本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号：31600823，资助对象：D. L.）以及Calygene Biotechnology Inc.（项目编号：XT-[2016]008@）和Lysoway Therapeutics, Inc.（项目编号：KYY-HX-20210129）的资助。资助方未参与研究设计或手稿的准备工作。利益冲突声明
作者未报告任何潜在的利益冲突。致谢
由于篇幅限制，我们未能提及所有相关研究的作者，对此表示歉意。
