USP9X通过调节METTL7A的去泛素化作用，促进急性髓系白血病的进展并增强对阿霉素（Adriamycin）的耐药性

《Cellular Signalling》：USP9X promotes acute myeloid leukemia progression and adriamycin resistance by regulating METTL7A deubiquitination

阿霉素耐药性在急性髓系白血病（AML）治疗中是重大挑战。本研究证实去泛素化酶USP9X通过稳定METTL7A促进HL60/ADR细胞增殖，敲除两者显著抑制细胞生长并诱导凋亡，该效应在小鼠模型中得到验证。靶向USP9X/METTL7A轴可能为克服AML化疗耐药提供新策略。

　　

周艳|王思怡|王思宇|谭圆圆|李佳佳

蚌埠医学院第一附属医院血液科，中国安徽省蚌埠市长淮路287号，233003

摘要

阿霉素（ADR）耐药性仍然是治疗急性髓系白血病（AML）的主要障碍，大多数患者最终会发展出耐药性，导致预后不良。去泛素化酶USP9X已被认为与AML的化疗耐药性有关，但其在这种耐药性中的具体作用尚不清楚。我们的研究表明，HL60/ADR细胞中USP9X和METTL7A的表达水平显著升高。USP9X和METTL7A的缺失明显抑制了细胞生长，表现为菌落形成、细胞迁移、侵袭和增殖能力下降，同时细胞死亡率增加。此外，USP9X通过调节METTL7A的去泛素化过程来稳定其稳定性。值得注意的是，上调METTL7A能够成功逆转USP9X敲低所引起的生长抑制。这些发现还在BALB/c裸鼠实验中得到了验证，USP9X和METTL7A的缺失减少了肿瘤生长并促进了肿瘤细胞凋亡。综上所述，我们的研究结果表明USP9X以依赖METTL7A去泛素化的机制促进HL60/ADR细胞的生长。因此，针对USP9X或METTL7A可能为克服AML的ADR耐药性提供一种有前景的治疗策略。

部分摘录

背景

急性髓系白血病（AML）是最常见的白血病亚型，是一种以高死亡率和不良预后为特征的恶性肿瘤[[1], [2], [3]]。在过去的几十年中，干细胞移植和化疗显著改善了AML患者的生存率[[4], [5], [6]]。目前使用的化疗药物（如阿霉素（ADR）用于治疗AML [7]]。然而，大约25%的AML患者会对ADR产生耐药性，这限制了治疗效果。

USP9X敲低在体外和体内均抑制HL60/ADR细胞的生长

为了检测AML患者中USP9X的表达水平，我们使用正常人群和AML患者的骨髓和外周血样本进行了RT-PCR和Western blot分析。RT-PCR和Western blot的结果显示，AML患者的USP9X表达显著高于正常人群（图1A和B以及补充图6A和B）。综上所述，我们的数据表明USP9X在AML中表达上调。

靶向USP9X可以减弱B细胞...

讨论

通过应用干细胞移植、放疗和化疗，AML的治疗效果得到了显著改善。然而，化疗耐药性是治疗AML和改善患者预后的主要挑战[30,31]。因此，ADR耐药性和转移成为AML治疗的主要难题。

USP9X对不同靶蛋白的去泛素化和稳定作用对其预后具有不同的影响[32,33]。最近...

患者和样本

我们从蚌埠医学院第一附属医院的AML患者和健康捐赠者处获得了20份外周血和骨髓样本。所有参与者均同意提供样本。该研究获得了蚌埠医学院第一附属医院伦理委员会的批准。血液样本在12000g的离心力下离心15分钟以分离血浆和细胞成分。离心后，小心收集血浆并进一步...

资助信息

安徽省高等教育机构的研究项目（编号：2024AH040189、2024AH051270）；安徽省健康研究计划支持的项目（编号：AHWJ 2023A10059）；蚌埠市健康研究计划支持的项目（编号：BBWK2024B203）。

生成式AI声明

作者声明本手稿的撰写过程中未使用任何生成式AI技术。

作者贡献声明

周艳：撰写——初稿，方法学设计。王思怡：监督，数据分析，数据管理。谭圆圆：数据分析。李佳佳：撰写——审稿与编辑，资源协调，方法学设计，资金申请。

伦理声明

本研究遵循世界医学协会的《赫尔辛基宣言》（2000年）进行。该研究获得了蚌埠医学院第一附属医院伦理委员会的批准，批号为Runco word [2024] KY019。实验前已获得患者的知情同意。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：