远交系短寿命鱼类中热量与蛋白质限制对雄性寿命无延长效应：对饮食干预衰老模型的启示

《The Journals of Gerontology: Series A》：Neither caloric nor protein restriction increases the male lifespan of outbred short-lived fish

本研究针对远交系短寿命鱼类Nothobranchius furzeri MZCS 222品系雄性个体，通过精确控制合成饲料配方开展热量限制（CR）与蛋白质限制（LP）干预实验。结果表明两种限制方式虽显著延缓生长速率，但均未延长寿命（CoxPH模型HRCR=0.80, p=0.357；HRLP=0.95, p=0.819）。该发现揭示了遗传背景对饮食限制效应的调节作用，为衰老干预机制的种间差异研究提供了关键证据。

　　

在衰老研究领域，饮食限制（Dietary Restriction, DR）一直被视为延长寿命的有效干预策略。从啮齿类到无脊椎动物，大量研究表明通过控制热量或特定营养素摄入可显著延缓衰老进程。然而这种效应是否具有普适性？近年来科学家发现，不同遗传背景的生物体对饮食限制的反应存在显著差异，特别是近交系（inbred strain）与远交系（outbred strain）之间可能表现出截然不同的衰老轨迹。

以非洲青鳉（Nothobranchius furzeri）为代表的短寿命鱼类模型，因其快速衰老特性和多种遗传品系资源，成为研究衰老干预机制的理想平台。此前研究主要集中于近交系GRZ品系，发现间歇性禁食可显著延长其寿命。但这一结论能否推广至遗传多样性更高的远交系品系？这个问题对理解饮食限制的进化生态学意义至关重要。研究人员选择MZCS 222这一远交品系，首次系统评估热量限制与蛋白质限制对雄性个体寿命的影响，为揭示遗传背景与营养干预的交互作用提供了新的视角。

研究采用三个实验组别：高蛋白组（HP，67%蛋白质）、低蛋白组（LP，33%蛋白质，等热量）和热量限制组（CR，HP组一半饲喂量）。通过合成饲料精确控制营养成分，每两周调整饲喂剂量，确保实验条件的标准化。所有个体从9周龄开始干预，持续监测生存状态、体重变化和体长数据，采用Cox比例风险模型和广义可加模型等统计方法分析饮食干预的效果。

生存分析显示，与高蛋白组相比，热量限制组（风险比HR=0.80，标准误SE=0.24，p=0.357）和蛋白质限制组（HR=0.95，SE=0.23，p=0.819）均未产生显著的寿命延长效应。韦布尔分布模型进一步证实不同饮食组的死亡率轨迹高度重叠。即便针对寿命超过中位值（42周）的长期存活个体进行分析，仍未发现饮食干预的显著影响。统计功效检验表明，要检测到热量限制的显著效应需要370个样本，而检测蛋白质限制效应则需要3，544个样本，远超本研究规模。

生长轨迹分析揭示，两种限制方式均显著降低体重增长（HP vs CR：估计值=0.64，SE=0.11，p<0.001；HP vs LP：估计值=0.71，SE=0.11，p<0.001）。从48周龄开始，所有饮食组均出现每周约10毫克的体重下降，表明衰老相关的机体退化不受饮食干预影响。体质状况分析显示，高蛋白组个体体质随年龄增长趋于稳定，蛋白质限制组在老年期出现显著下降，而热量限制组则保持相对稳定。

这项研究首次在远交系青鳉中系统评估热量与蛋白质限制的衰老干预效果，发现尽管两种干预均能抑制生长，但均未延长寿命。这一结果与近交系GRZ品系中观察到的间歇性禁食延寿效应形成鲜明对比，提示遗传背景可能是决定饮食限制效果的关键因素。研究还发现，采用脂肪而非碳水化合物作为等热量调整基质可能影响蛋白质限制的效果，这与哺乳动物研究中的发现相呼应。此外，所有实验组个体均达到该品系寿命记录的上限（中位寿命10个月，最大寿命超过18个月），证明合成饲料未导致营养不良，排除了基础饲养条件对结果的干扰。

该研究的理论意义在于挑战了饮食限制效应的普适性假说，强调遗传多样性在衰老干预研究中的重要性。实践层面，结果为选择合适动物模型进行抗衰老研究提供了重要参考，提示不同品系对同一干预策略可能产生截然不同的反应。未来研究需要进一步探讨间歇性禁食与持续营养限制的机制差异，以及雌性个体对饮食干预的反应模式，从而全面理解营养、遗传与衰老的复杂关系。