IDH突变弥漫性低级别胶质瘤蛋白质组学研究的现状与展望：一项范围综述

《Neuro-Oncology Advances》：Proteomics in IDH-mutated diffuse lower-grade glioma: a scoping review

本研究针对IDH突变弥漫性低级别胶质瘤(dLGG)生物标志物和治疗靶点有限的临床挑战，系统综述了当前蛋白质组学研究成果。通过分析13项LC-MS/MS研究，发现IDHmut dLGG具有独特的蛋白质组特征，特别是在谷氨酸代谢和三羧酸循环方面存在显著重编程。这些发现为开发新型生物标志物和靶向治疗提供了重要理论基础，凸显了利用FFPE样本进行大规模蛋白质组学研究的临床转化潜力。

　　

在大脑这个精密的人体指挥中心，胶质瘤就像潜伏的"破坏分子"，其中携带IDH基因突变的弥漫性低级别胶质瘤(IDHmut dLGG)尤为特殊。这类肿瘤虽然生长相对缓慢，患者中位生存期可达8-14年，但 clinicians 面临着一个棘手难题：手术切除后，何时启动放化疗？治疗太早可能带来不必要的神经功能损伤，太晚又可能错失最佳治疗时机。更令人困扰的是，目前除了IDH突变本身和其代谢产物2-羟基戊二酸(2-HG)外，缺乏可靠的预后生物标志物和有效的靶向治疗选择。

蛋白质作为生命活动的直接执行者，理论上能够更准确地反映肿瘤的真实状态。然而，由于蛋白质组的动态变化特性及技术限制，IDHmut dLGG的蛋白质组学研究一直处于零散状态。正是为了解决这一知识空白，由瑞典哥德堡大学卡尔-约翰·基尔斯特特(Carl-Johan Kihlstedt)博士领衔的研究团队在《Neuro-Oncology Advances》上发表了这项范围综述，系统梳理了当前该领域的研发现状。

研究人员采用PRISMA-ScR指南，对PubMed、Embase和Scopus三大数据库进行全面检索，最终纳入13项符合标准的LC-MS/MS研究。这些研究涵盖了从新鲜冷冻组织到福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样本等多种生物样本类型，采用包括标记自由定量(LFQ)和串联质谱标记(TMT)在内的多种蛋白质组学技术。特别值得注意的是，研究团队还对不同研究中差异表达蛋白(DEPs)进行了重叠分析和通路富集分析，以挖掘最一致的生物学发现。

研究结果揭示IDHmut dLGG独特蛋白质组特征

通过系统分析，研究发现IDHmut dLGG在所有比较中均展现出独特的蛋白质组特征。与IDH野生型胶质母细胞瘤(GBM)相比，IDHmut dLGG在氧化应激、谷氨酸代谢、线粒体组织和脂质代谢相关蛋白表达上存在显著差异。最引人注目的是，四个独立研究共同鉴定出17个重叠的差异表达蛋白，其中醛缩酶C(ALDOC)在所有研究中一致出现。

谷氨酸代谢重编程成为核心发现

聚类分析显示，8个蛋白质构成的代谢相关簇中，谷氨酸脱氢酶1(GLUD1)、谷氨酸脱氢酶2(GLUD2)和支链氨基酸转氨酶1(BCAT1)特别值得关注。这些酶共同调控谷氨酸与α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)之间的转化平衡。在IDHmut dLGG中，GLUD1和GLUD2表达上调，而BCAT1表达下调，表明肿瘤细胞可能通过增加谷氨酸向α-酮戊二酸的转化来维持TCA循环功能，补偿IDH突变导致的代谢异常。

Dekker等人的研究进一步支持了这一发现，他们证实IDHmut dLGG通过增加谷氨酸和乳酸的摄取及其向α-酮戊二酸的转化来减轻代谢压力。这种代谢重编程不仅为肿瘤生长提供能量，还可能解释IDHmut胶质瘤患者为何更易发生癫痫——谷氨酸作为主要兴奋性神经递质，其代谢异常可能导致神经元过度兴奋。

1p/19q共缺失状态对蛋白质组影响有限

关于1p/19q共缺失状态（少突胶质细胞瘤的标志）对蛋白质组的影响，研究结果呈现不一致性。部分研究显示星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的蛋白质组难以明确区分，而Wong等人发现少突胶质细胞瘤中细胞粘附相关蛋白富集，星形细胞瘤中染色质重塑通路富集。值得注意的是，星形细胞瘤表现出更大的异质性，这可能与其较高的恶性转化风险相关。

肿瘤进展相关生物标志物初现端倪

Hudson等人的纵向研究为理解肿瘤恶性进展提供了独特视角。通过比较初诊和复发样本，他们鉴定出32个与TCA循环和突触通路相关的差异表达蛋白。其中，碳酸酐酶9(CA9)、细胞质FMR1相互作用蛋白2(CYFIP2)和半乳糖凝集素3结合蛋白(LGALS3BP)在肿瘤进展过程中表达增加。特别有前景的是，这三个蛋白组成的生物标志物面板能够区分长短生存期患者(AUC=0.75)，尽管单个标志物未达到统计学显著性。

脑脊液蛋白质组学初显潜力

仅有两项研究使用了脑脊液(CSF)样本进行蛋白质组学分析，其中Gahoi等人发现IDHmut和IDHwt胶质瘤的CSF蛋白质组存在差异。这表明液体活检在监测疾病进展方面具有潜力，特别是对于需要长期随访的IDHmut dLGG患者。

研究结论与展望

本综述系统总结了当前IDHmut dLGG蛋白质组学研究的现状，虽然研究仍处于早期阶段且存在明显异质性，但一致表明IDHmut dLGG具有独特的蛋白质组特征，特别是在能量代谢方面存在显著重编程。谷氨酸代谢的依赖性可能成为新的治疗靶点，这与临床前研究中谷氨酰胺酶抑制剂CB-839在IDH突变肿瘤中显示出的疗效相吻合。

未来研究方向应聚焦于利用FFPE样本建立大规模蛋白质组学数据库，结合空间蛋白质组学技术解析肿瘤微环境异质性，开发多组学整合的生物标志物面板。随着IDH抑制剂(如vorasidenib)等靶向药物进入临床，蛋白质组学生物标志物在疗效预测和耐药监测中的作用将愈发重要。

这项研究不仅为理解IDHmut dLGG的生物学特性提供了重要见解，也为未来转化研究指明了方向。通过将蛋白质组学与基因组学、转录组学和临床数据整合，我们有望实现更精准的疾病分型和个体化治疗，最终改善这类长期生存患者的临床结局。