丹麦睾丸癌队列中预先存在的发病率模式：对睾丸发育不全综合征假说的新见解

《Human Reproduction Open》：Reply: Reassessing Pre-Existing Comorbidity Patterns in Testicular Cancer: Controversies and Future Directions

本研究针对睾丸癌(TC)患者预先存在的共病模式这一争议问题，利用丹麦全国性睾丸癌数据库(DATECA)，开展了一项大规模匹配队列研究。结果发现，TC患者在诊断前长达10年即存在广泛且早发的多系统疾病负担，其模式稳定，提示存在超越传统睾丸发育不全综合征(TDS)假说的共享病因学因素。该研究为理解TC的病因提供了新的流行病学证据。

　　

睾丸癌（Testicular Cancer, TC）虽然是相对罕见的恶性肿瘤，但却是年轻男性中最常见的癌症之一，其发病率在全球范围内呈上升趋势，引起了医学界的广泛关注。长期以来，睾丸发育不全综合征（Testicular Dysgenesis Syndrome, TDS）假说被认为是解释TC病因的主要框架。该假说认为，TC、生殖器畸形、精子质量下降和隐睾症等男性生殖健康问题可能源于胎儿期睾丸发育异常，这些异常具有共同的胚胎学起源和环境影响因素。然而，TDS假说是否足以全面解释TC患者所表现出的整体健康状况，尤其是他们在癌症诊断前可能早已存在的其他系统疾病，仍然是一个存在争议和未知的领域。例如，TC患者是否在心血管、代谢、免疫或精神健康等方面也具有更高的疾病风险？这些风险是独立于TDS存在的，还是其延伸？回答这些问题，对于更深入地理解TC的病因、制定更有效的预防和早期干预策略具有重要意义。

为了回答上述问题，一项发表在《Human Reproduction Open》上的研究进行了深入探索。研究人员并没有进行新的实验室实验，而是巧妙地利用了一项宝贵的资源——丹麦全国性睾丸癌数据库（Danish Testicular Cancer database, DATECA）。这项研究采用了一种称为回顾性匹配队列研究的设计方法。简单来说，他们从DATECA中识别出所有被诊断为TC的男性作为“病例组”。然后，为每一位TC患者，他们从丹麦的普通男性人群中，按照1:10的比例，匹配了10位在年龄和出生时间上非常相似，但没有TC诊断的男性作为“对照组”。这种设计就像是为每位TC患者找到了10个“健康双胞胎”，从而使得两组在基础人口学特征上具有可比性。接下来，研究人员通过链接丹麦完善的国家健康登记系统（如丹麦国家患者登记库、国家癌症登记库等），回溯性地查阅了这两组男性在TC诊断日期之前多年的健康记录，包括因各种疾病住院的记录和处方药物的使用情况。通过系统比较病例组和对照组在诊断前不同时间点（如5年、10年）的疾病发生情况，研究人员旨在揭示TC患者是否在癌症确诊前就背负了更沉重的疾病负担，以及这种疾病模式具有怎样的特点。

本研究主要依赖于回顾性流行病学分析方法，关键技术包括：利用丹麦全国性健康登记系统（DATECA、丹麦国家患者登记库、丹麦国家癌症登记库）进行大规模人群队列构建；采用1:10的个体匹配（病例-对照）设计以控制年龄等混杂因素；通过国际疾病分类（ICD）代码系统识别和比较病例组与对照组在诊断前特定时间窗口内的医院接触史和处方模式，以评估预先存在的发病率。

研究结果

预先存在的发病率负担

研究结果显示，与匹配的对照组相比，睾丸癌患者在确诊前就表现出显著升高的疾病负担。这种超额的风险并非局限于某一类疾病，而是广泛分布于多个器官系统和疾病类别中。这表明，睾丸癌患者的健康状况在癌症诊断前很长一段时间内就可能已经比一般人群更为脆弱。

发病率的早发性和长期性

一个关键的发现是，这种超额发病率的模式具有早发性和长期性的特点。研究人员通过分析诊断前不同时间点（如5年和10年）的数据发现，病例组和对照组之间的疾病风险差异在诊断前10年就已经存在，并且这种差异模式在长达十年的时间里保持高度稳定。这一发现有力地表明，所观察到的超额发病率并非由即将发生的睾丸癌或其转移灶引起的症状所驱动（因为这些症状通常出现在诊断前较短的时间内），而是反映了更早存在的、潜在的共同易感性或长期累积的健康问题。

多系统疾病关联

具体而言，超额风险涉及的疾病范围非常广泛，不仅包括可能与TDS假说相关的男性生殖系统疾病（如隐睾症、不育症），还延伸至代谢性疾病（如糖尿病）、心血管疾病、胃肠道疾病、肌肉骨骼疾病、精神心理障碍以及某些免疫相关疾病等。这种跨多个系统的疾病关联模式提示，其背后的生物学机制可能比TDS假说所涵盖的范围更为复杂和广泛，可能涉及内分泌干扰、全身性炎症、遗传易感性或其他共同的病理生理通路。

结论与意义

本研究通过分析丹麦全国性数据，得出了一个明确的结论：睾丸癌男性在诊断前多年即已承受着广泛且早发的多系统疾病负担，这一模式超越了睾丸发育不全综合征假说的传统范畴。

这一结论具有多重重要意义。首先，在学术上，它挑战了仅用TDS假说来完全解释睾丸癌病因的传统观点，提出了存在更广泛的共享病因学因素的可能性。这些因素可能包括共同的遗传背景、胎儿期或生命早期暴露于广泛的环境因素（如内分泌干扰物），以及由此引发的贯穿生命周期的生理紊乱。这为睾丸癌的病因学研究开辟了新的方向，鼓励未来研究去探索这些潜在的共同通路。

其次，在临床实践上，这一发现提示，对于被诊断为睾丸癌的男性，临床医生应具备更全面的视角，意识到他们可能不仅是癌症患者，同时也是其他慢性疾病的潜在高危人群。因此，在长期的随访和健康管理中，除了监测癌症复发外，还应加强对心血管、代谢、精神健康等多系统疾病的筛查和预防性护理，从而实现更全面的患者健康管理。

最后，本研究也坦诚地讨论了其局限性，主要是基于登记数据的研究无法获取生活方式（如吸烟、饮食、运动）、职业暴露和环境污染物（如PFAS_{（全氟和多氟烷基物质）}）等详细个体信息。这些因素的缺失意味着研究结果中可能残留这些因素造成的混淆效应。然而，研究人员指出，所观察到的疾病模式的广泛性和时间稳定性，使得单一的生活方式或环境暴露难以完全解释全部现象。

作者在回应评论时强调，他们无意将观察到的关联归因于特定的病理生理机制，而是旨在揭示一种现象，以推动更深入的机制研究。他们赞同评论者的观点，即未来整合了详细环境暴露、基因组学和临床表型数据的研究将是阐明潜在机制的关键。

总之，这项由Marie Juul Ornstrup、Agnethe Berglund、Mads Agerbaek和Claus H?jbjerg Gravholt等作者完成的研究，利用丹麦独特的登记系统优势，提供了强有力的流行病学证据，表明睾丸癌只是男性复杂健康问题的一个组成部分。它呼吁医学界以更整合的观点来看待睾丸癌，从而最终改善年轻男性的长期健康结局。