《Current Opinion in Immunology》：The indole-brain connection: neuroimmune mechanisms and therapy
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本文综述肠道菌群衍生的吲哚及其代谢物通过激活芳烃受体（AhR）调控神经免疫响应的机制，探讨其临床转化障碍，并提出靶向疗法及工程益生菌等未来研究方向。
彭美昌|孙海涛
神经外科中心，中国教育部工程技术研究中心（脑血管疾病诊断与治疗），南方医科大学珠江医院脑科学与智能研究所，广州510280，中国
微生物群-肠道-大脑轴（MGBA）已被认为是肠道与大脑之间重要的通信网络。该网络通过免疫、神经和内分泌途径发挥作用，其中微生物群产生的代谢物作为调节MGBA的关键信使。在肠道代谢物中，由肠道微生物群从色氨酸衍生出的吲哚及其衍生物正成为MGBA中的关键因素。这些代谢物通过激活芳烃受体（AhR）来调节神经免疫反应，影响小胶质细胞的激活、星形胶质细胞的反应性以及血脑屏障（BBB）的完整性，从而对神经炎症、神经再生和BBB功能产生影响。尽管动物研究结果令人鼓舞，但由于AhR信号传导的条件性效应、可靠的生物标志物以及肠道代谢物递送的挑战，将这些发现转化为临床应用仍然困难。本综述旨在总结对吲哚-大脑连接理解的最新进展，批判性地评估当前的治疗策略，并强调需要更具针对性的疗法。
引言
微生物群-肠道-大脑轴（MGBA）代表了一个动态的、双向的通信网络，它将胃肠道功能与中枢神经系统（CNS）的信号传导和稳态整合在一起。这种相互作用主要通过神经、内分泌和免疫途径实现，肠道微生物群及其多样的代谢产物作为调节这些通信渠道的关键枢纽[1]。免疫途径是肠道微生物群影响CNS功能的重要桥梁，引导多种神经和心理过程[2]。在这种免疫介导的对话中，微生物群的色氨酸代谢物（尤其是吲哚及其衍生物）作为关键的化学信使，调节肠道免疫和大脑信号传导[3]。
吲哚及其衍生物的生物学效应主要通过激活芳烃受体（AhR）来实现，AhR是一种重要的环境传感器[4]。例如，吲哚-3-乳酸（ILA）可以激活肠道上皮细胞中的AhR信号传导，促进CD8+细胞的激活和干扰素-γ的分泌，从而减轻弓形虫感染引起的大脑损伤[5]。吲哚-3-乙酸（IAA）通过激活AhR途径增强肠道黏蛋白的硫酸化，有效保护肠道稳态[6]。吲哚-3-乙醇、吲哚-3-丙酮酸和吲哚-3-醛通过激活AhR发挥保护作用，防止肠道通透性增加，从而维持顶端连接复合体的完整性[7]。虽然肠道AhR的激活对于维持屏障完整性和黏膜免疫至关重要，但在CNS中的激活会引发不同的反应。在大脑中，AhR在驻留免疫细胞和其他细胞类型中的激活可以调节神经免疫反应，抑制促炎细胞因子的产生，并促进有利于修复的抗炎环境。例如，吲哚、IAA和吲哚-3-丙酸（IPA）可以上调大脑中的AhR表达，抑制核因子κB轻链增强子（NF-κB）信号传导和NLRP3炎性小体的形成[8]。它们还调节星形胶质细胞的反应性[9, 10]和血脑屏障（BBB）的通透性[9]，并促进神经再生[11, 12]，因此吲哚及其衍生物被认为是神经免疫稳态的直接调节剂。尽管吲哚及其衍生物对CNS的影响令人兴奋，但这些发现的临床转化仍面临挑战。
本综述不仅旨在综合近期关于肠道微生物群产生的吲哚及其衍生物如何影响大脑功能和发病机制的进展，还评估了当前治疗策略的局限性，并讨论了开发针对吲哚-大脑连接的精准、直接疗法的必要性。
部分内容摘要
调节吲哚及其衍生物水平的策略
许多研究表明，补充益生菌或实施饮食干预可以改善神经系统疾病，这通常与特定吲哚代谢物水平的增加有关[12, 13, 14, 15]。这些方法直观上具有吸引力，并被认为是自然和安全的。然而，必须批判性地考虑这些方法的局限性。这种宏观调节肠道微生物组的方法本质上缺乏精确性，因为
复杂的条件性作用机制
现有研究证实，大多数吲哚及其衍生物能够穿过血脑屏障（BBB）并到达中枢神经系统（CNS）。作为肠道微生物群产生的特征性代谢物，吲哚及其衍生物不仅可以在肠道局部发挥调节作用，还可以通过穿过BBB进一步作用于CNS。
AhR信号传导是吲哚及其衍生物的已知信号传导途径。在MGBA中，肠道和CNS中AhR的激活效应识别临床生物标志物的挑战
近年来，寻找生物标志物以指导诊断和定制治疗已成为现代医学的基石。然而，对于吲哚及其衍生物而言，这一努力面临着重大瓶颈，严重限制了临床应用。动物研究表明，肠道中IAA的水平可以作为区分正常小鼠和抑郁小鼠的核心标志物[14]。但在人类研究中，仍需要更多证据讨论与未来展望
吲哚-大脑轴的巨大治疗潜力是不可否认的，但要实现这一潜力，需要从整体肠道微生物组操作转向直接针对分子途径的策略。
为了推动这一领域的发展，我们提出了几个关键的研究重点。首先，开发工程细菌是一种有前景的方法。通过调节益生菌中参与吲哚及其衍生物产生的关键酶基因
作者贡献
彭美昌：构思、设计、搜索并总结了文献，并共同起草了手稿。
孙海涛：提出了研究主题，并监督了论文的撰写和修订。所有作者都阅读、评论并批准了这篇手稿。
利益冲突声明
我们声明与本文内容无关的任何利益冲突。
致谢
作者感谢各自机构在论文准备过程中提供的支持。我们也非常感谢审稿人对我们文章提出的宝贵建议。本研究得到了国家自然科学基金（82571459）、广东省临床医学研究中心（2023B110008）以及广东省基础与应用基础研究基金（2023A1515030045, 2025A1515010528）的资助。摘要图
