用于225Ac放射性药物的 macrocyclic（大环）和 hydroxamate（羟胺）配体：评估其对 SSTR2 的靶向潜力

《Inorganic Chemistry》：Macrocyclic and Hydroxamate Ligands for 225Ac Radiopharmaceuticals: Evaluating SSTR2-Targeting Potential

高效正电子发射断层扫描和单光子发射计算机断层显像的对比研究显示，在肿瘤靶向治疗中，抗代谢药物5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤的疗效差异显著。5-氟尿嘧啶对实体瘤的缓解率可达75%-85%，而甲氨蝶呤在血液系统肿瘤中的有效率超过90%。值得注意的是，两种药物在治疗消化道肿瘤时均存在10%-15%的耐药现象，这可能与肿瘤微环境中的药物代谢酶活性增强有关。未来研究应着重开发基于肿瘤特异性生物标志物的靶向递送系统，以解决现有药物在肿瘤部位的浓度不足问题。

　　
钍-225（22?Ac）作为α粒子发射体，在肿瘤靶向治疗中展现出独特优势。其衰变链产生的高能α粒子（5.8–8.4 MeV）可高效破坏癌细胞，而β衰变产物211Fr的化学稳定性使其可能随母体药物进入细胞。然而，如何确保螯合剂在衰变后仍能有效结合Ac3?并维持受体识别能力，成为该领域的研究核心问题。近年来，尽管DTPA等传统螯合剂被广泛用于镥-177放射性药物，但Ac3?的化学特性（如+3价态、较大的离子半径）决定了其螯合体系需满足更高要求。

该研究从分子相互作用层面系统评估了九种螯合剂对Ac3?的结合能力及其与SSTR2受体的适配性。通过密度泛函理论（DFT）计算发现，DOTP（四亚甲基膦酸基团）因带有更强的负电荷（-2 vs. -1），其与Ac3?的结合能（-124.9 kcal/mol）显著优于传统羧酸螯合剂DOTA（-91.1 kcal/mol）。值得注意的是，非环状螯合剂DFO*（铁载体类似物）展现出最高的结合能（-125.1 kcal/mol），但其分子刚性不足导致受体结合界面存在显著构象波动。

在分子动力学模拟中，Ac3?-DOTP-TATE系统展现出更优的受体激活效果：其与SSTR2的总体相互作用能（-1100 kJ/mol）较DOTA系统（-964 kJ/mol）提升15%，且激活构象占比达57.3% vs. 23.6%。关键发现包括：（1）DOTP的强负电性通过静电作用促使跨膜螺旋6（TM6）外翻，形成更稳定的受体激活构象；（2）聚乙二醇（PEG4）连接子的引入显著增强受体识别：DOTP-PEG4系统与受体的静电相互作用增强12%，而Lennard-Jones（短程范德华力）贡献下降8%，表明连接子优化了空间位阻；（3）HOPO（三乙撑二胺五乙酸）的脱氧衍生物deoxyHOPO-PEG4-TATE系统显示受体结合能达-1058 kJ/mol，其Cα原子均方根波动（RMSF）较DOTP系统降低34%，说明结构优化有效提升了稳定性。

关于新型铁载体类似物DFO*，尽管DFT预测其结合能最优，但分子动力学模拟显示其与受体的相互作用能波动幅度高达±70 kJ/mol（标准差），较其他系统（±20–35 kJ/mol）明显增大。NMR实验证实DFO*-NH2与La3?形成稳定的8配位复合物，但Ac3?替代后因分子柔顺性增强，导致在受体结合界面出现平均3.2 ?的构象偏移。这种特性可能同时带来优势与挑战：一方面增强对金属离子的配位能力，另一方面可能影响受体的特异性识别。

研究还揭示了连接子对受体构象调控的双重作用。在Ac3?-DOTA-TATE系统中，连接子缺失导致ECL2外环闭合度降低42%，而引入PEG4后闭合度提升至98.5%。对比发现，带负电的DOTP螯合剂与ECL2的Arg185/190形成更强的静电作用（结合能-753 kJ/mol），其导致的TM6外翻程度比DOTA系统高1.8倍。这种差异提示负电荷密度分布对受体构象的影响可能超过传统认知的静电主导模型。

值得注意的是，研究创新性地将配位化学与受体激活机制结合分析。通过DFT筛选出5种高亲和力螯合剂（结合能＞-100 kcal/mol），其中DOTP的亚甲基膦酸基团（PO32?）展现出独特的空间位阻效应：其螯合环的直径（4.2 ?）较DOTA（3.8 ?）更匹配SSTR2的疏水口袋（4.1 ?）。分子动力学轨迹显示，DOTP系统在激活态构象中保持平均0.8 ?的稳定接触，而DOTA系统因螯合环刚性不足导致接触面波动达1.5 ?。

在受体识别层面，研究发现了关键残基的协同作用机制。对于DOTP系统，Cys275和Tyr273形成的疏水口袋与Ac3?的配位氧形成π-π堆积（接触面扩大18%），同时Arg185/190与PO32?的静电作用（结合能-528 kJ/mol）驱动ECL2外环闭合度提升至89.7%。相比之下，DFO*系统因分子柔顺性，其关键残基（如Arg190）的静电作用仅贡献总结合能的23%，而疏水作用占比提升至67%，这种特性可能影响药物代谢稳定性。

该研究对临床转化具有指导意义：通过引入PEG4连接子（长度12 ?），可在保持Ac3?结合稳定性的同时，使DFO*系统与受体的结合能提升至-1052 kJ/mol，同时将ECL2外环的RMSF从4.8 ?降至2.3 ?。这表明聚乙二醇链的疏水-亲水交替结构（亲水端朝向受体，疏水端向外）能有效平衡空间位阻与静电作用。特别值得关注的是，在DOTP-PEG4系统中，连接子的疏水段（C2-C4位）与Tyr273形成氢键网络，使该系统的受体结合稳定性较无连接子系统提升3倍。

研究还首次系统揭示了Ac3?螯合剂与SSTR2的构象耦合机制：当螯合剂负电荷密度＞-1.8e/?2时，会导致TM5-7螺旋的协同外翻（ΔD=1.2 ?），而负电荷密度＜-1.5e/?2时则引发受体构象的随机化。这种非线性关系提示，需通过多尺度模拟（DFT+MD）优化螯合剂设计，在保持高金属亲和力的同时，控制电荷密度分布以维持受体构象特异性。

最后，研究提出"动态配位-构象耦合"理论：高负电性螯合剂（如DOTP）通过静电作用诱导受体构象变化，而柔顺性螯合剂（如DFO*）则依赖构象熵变补偿结合能。这一理论为设计新型Ac3?放射性药物提供了新思路，特别是通过调控螯合剂柔性-刚性比例（如DFO*的柔性指数为0.78 vs. DOTA的0.32），可在保持高结合能的同时优化受体识别特异性。

该研究不仅完善了Ac3?放射性药物的设计范式，更为关键的是建立了"螯合剂-受体-细胞摄取"的三级调控模型：一级调控（螯合剂-金属结合）通过DFT筛选确定，二级调控（受体构象变化）通过MD模拟解析，三级调控（细胞摄取效率）则需通过表面等离子体共振（SPR）等实验验证。这种系统化研究方法为开发新一代Ac3?靶向药物奠定了理论基础。