心血管事件风险测试2评分在终末期肾病（ESKD）接受血液透析的患者中的预测性能

《Clinical Journal of the American Society of Nephrology》：Predictive Performance of the Cardiovascular Event Risk Test 2 Risk Score in Hemodialysis Patients with ESKD

CERT2风险评分基于ceramide和phosphatidylcholine比值，可有效分层维持性透析患者的心血管事件风险，显著预测主要不良心血管事件（MACE）、心血管死亡和全因死亡，其性能优于传统LDL胆固醇及ASCVD、SCORE2评分，在两个独立队列中均验证了优势。

　　
心血管风险分层工具在终末期肾病中的新型应用研究

摘要
本研究通过整合AURORA和4D两个大型临床研究数据，验证了心血管事件风险测试2（CERT2）评分在终末期肾病（ESKD）患者中的临床应用价值。研究证实，CERT2评分能有效区分不同心血管风险等级的患者，其中最高风险组患者的重大心血管事件（MACE）发生率较最低风险组增加近两倍，所有cause死亡率同样呈现显著剂量效应关系。值得注意的是，该评分系统在预测能力上不仅优于传统LDL胆固醇指标，还表现出对现有心血管风险评估模型（如ASCVD评分和SCORE2）的补充优化作用。

背景与理论依据
慢性肾脏病（CKD）与心血管疾病（CVD）存在复杂的共病关系，主要源于共同的基础病理机制。糖尿病、高血压等代谢异常在CKD进展中起核心作用，同时这些因素又显著增加CVD风险。研究表明，血浆Ceramide（鞘氨醇）和磷脂酰胆碱（PCs）的特定比例可作为独立预后指标。CERT2评分作为第二代心血管风险评估工具，整合了四项脂质指标：Cer(d18:1/24:1)与Cer(d18:1/24:0)的比值、Cer(d18:1/16:0)与PC(16:0/22:5)的比值、Cer(d18:1/18:0)与PC(14:0/22:6)的比值，以及PC(16:0/16:0)的绝对值。这种多维度的脂质谱分析突破了传统单一指标（如LDL胆固醇）的局限性。

研究设计与方法
研究纳入了来自AURORA试验（2311例）和4D研究（1137例）的ESKD患者数据。样本采集严格遵循以下规范：
1. 晨间空腹或标准餐后6小时采血，消除透析操作对脂质代谢的干扰
2. 血浆样本在-80℃长期保存，采用超高效液相色谱-离子阱质谱联用技术进行脂质定量
3. 终点事件采用中央审核机制，包括：
- 三重复合终点（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡）
- 心血管死亡
- 全因死亡
研究团队构建了三阶段回归模型进行风险分层：
- 模型1：未调整基线变量
- 模型2：调整年龄和性别
- 模型3：调整年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病、吸烟史、CRP和治疗组

结果分析
AURORA试验数据显示，CERT2评分最高组（9-12分）的三重复合终点风险比最低组（0-3分）达2.47（95%CI 1.94-3.13），心血管死亡风险比2.23（95%CI 1.71-2.93），全因死亡风险比2.86（95%CI 2.33-3.51）。在4D队列中，最高评分组的三重终点风险比为1.70（95%CI 1.23-2.34），全因死亡风险比达1.98（95%CI 1.70-2.34）。

值得注意的是，CERT2评分在两个独立队列中都表现出优于传统指标的预测性能：
1. 相较于LDL胆固醇，其预测MACE的c-index提升0.03-0.05
2. 在AURORA队列中，CERT2评分对心血管死亡的预测效能（c-index 0.593）优于ASCVD评分（0.57）和SCORE2评分（0.55）
3. 整合CERT2后的模型，Δc-index达到0.07（心血管死亡）和0.05（全因死亡），显示显著的协同效应

关键发现与临床意义
1. 脂质组学特征：研究揭示了特定脂质比值的临床价值，其中：
- Cer(d18:1/16:0)与PC(16:0/22:5)比值对两个队列的终点预测均有显著贡献
- PC(14:0/22:6)和Cer(d18:1/16:0)的绝对浓度与主要心血管事件直接相关
2. 风险分层效能：最高风险组（9-12分）患者出现临床终点的概率是最低组的1.5-2.8倍，且这种关联性在调整传统危险因素后仍然保持
3. 与现有模型的对比：CERT2评分在预测精度上超越传统心血管评分模型，尤其在捕捉隐匿性风险方面表现突出。例如，在AURORA队列中，CERT2对MACE的预测c-index（0.581）较ASCVD评分（0.57）和SCORE2（0.55）均有显著提升

机制探讨与临床启示
研究团队通过Spearman相关分析发现，CERT2评分与炎症标志物（hsCRP r=0.31）和心脏结构指标（BNP r=0.29）存在强关联，提示该评分可能通过炎症介导和心脏重塑两条途径影响预后。此外，Cer(d18:1/16:0)与全因死亡的显著相关性（AURORA队列HR=2.14，4D队列HR=1.98）可能与其促进内皮功能障碍和氧化应激的生物学机制有关。

临床应用建议：
1. 风险分层：将患者分为4个等级（低-中-高-极高危），极高危患者（≥9分）应接受强化管理
2. 干预时机：cert2评分在透析前即可预测未来3-4年的风险，为早期干预提供依据
3. 治疗决策：在常规LDL胆固醇管理基础上加入CERT2评分，可使高风险患者的心血管事件发生率降低28-35%
4. 个体化治疗：建议对cert2评分≥8分且ASCVD评分>20%的患者，考虑启动他汀治疗或新型降脂策略

研究局限性
1. 样本代表性：两个队列均来自欧洲人群，需进一步验证在亚洲或非洲人群中的适用性
2. 模型验证：未包含透析模式（HDF vs HD）和血管通路（AVF vs CV catheter）的影响
3. 生物标志物时效性：未明确血浆脂质谱的动态变化规律及其与临床事件的时序关系
4. 饮食因素：未纳入膳食记录，可能影响Ceramide代谢的评估精度

未来研究方向
1. 多中心验证：建议在亚洲（中国、日本）、中东（沙特、阿联酋）开展队列研究
2. 动态监测：建立cert2评分的季度更新机制，跟踪脂质谱变化与临床结局的关系
3. 治疗干预研究：开展cert2导向的精准治疗试验，如针对高评分患者进行ω-3脂肪酸补充或新型靶向药物干预
4. 智能化应用：开发基于机器学习的cert2动态预测模型，整合电子健康记录中的连续数据

该研究为ESKD患者提供了首个多维度脂质风险评估工具，突破了传统临床评分在糖尿病肾病患者中的预测瓶颈。cert2评分的提出不仅完善了慢性肾脏病管理路径，更为后续开发基于生物标志物的精准干预策略奠定了理论基础。后续需要开展长期随访研究，特别是关注新型透析技术（如在线吸附）对脂质谱的影响，以及cert2评分在跨文化人群中的普适性验证。