一个疑似单基因性结石病的大样本群体的遗传学和临床特征分析

《Clinical Journal of the American Society of Nephrology》：Genetic and Clinical Characterization of a Large Cohort with Suspected Monogenic Stone Disease

单基因尿路结石病（MSD）基因检测研究显示，在426个疑似家庭中34%通过22个已知基因确诊，涉及99个双等位、37个单等位及2个双基因家族。确诊患者基线eGFR更低（p<0.001），发病年龄更早（中位数11 vs 17岁），年 stone事件/手术次数更多（2.5 vs 1.3）。高频基因包括AGXT（39家）、HOGA1（27家）、SLC34A3（21家）。早于16岁就诊者确诊率更高（45% vs 28%）。NC存在更早（p=0.02），且与更低eGFR相关（β=-0.15，95%CI -0.29 to -0.01）。临床特征与基因型显著关联，为精准筛查提供依据。

　　

摘要

关键要点

• 对疑似单基因尿石症患者的基因检测解决了34%的家庭问题，共检测到22个不同的基因。
• 确诊患者的基线eGFR（肾小球滤过率）和最后一次就诊时的eGFR较低，且出现结石症状的年龄比未确诊组更早。
• 特定的表型和较低的诊断年龄与单基因病因相关，这有助于优化未来的筛查方法。

背景

具有明确遗传原因的尿石症（单基因尿石症，MSD）在总患者中的比例日益增加。当怀疑MSD时，基因检测可以提供确切的诊断结果，从而改变治疗方案。本文介绍了对疑似MSD患者进行检测的结果。

方法

由Rare Kidney Stone Consortium招募了具有MSD特征（发病早、家族史、频繁发作结石、肾钙质沉着症[NC]和/或慢性肾病[CKD]）的患者，并通过靶向大规模并行测序技术对其多达160个已知或候选的MSD基因进行基因分型。我们比较了基因确诊组与未确诊组的临床和生化特征。

结果

在纳入的426个家庭（657名患者）中，145个家庭（34%）的病因得到明确，共检测到22个已知MSD基因中的相关变异。其中99个家庭为双等位基因突变，37个家庭为单等位基因突变，2个家庭为双基因突变。在231名接受检测的家庭成员中，另有21人的病因得到确认。在十个或更多家庭中检测到的基因包括：AGXT、HOGA1、SLC34A3、CYP24A1、SLC3A1和CLCN5。与未确诊组相比，MSD患者的基线eGFR和最后一次就诊时的eGFR较低，出现结石症状的年龄更早，且一生中结石发作和治疗的次数更多。16岁以下患者的确诊率更高，MSD组中肾钙质沉着症的发生时间也更早。总体而言，肾钙质沉着症是eGFR降低的风险因素。在具体疾病中，原发性高草酸尿症患者的结石诊断和肾钙质沉着症诊断年龄最早，且尿草酸水平最高。

结论

我们的研究强调了筛选出具有MSD相关因素的患者并进行全面基因检测的重要性，从而提高了基因诊断的准确性。明确了MSD患者的显著临床和生化特征。明确的MSD诊断有助于制定个性化的治疗方案，延缓患者及受影响家庭成员的疾病进展。

视觉摘要

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