针对接受透析治疗的终末期肾病（ESKD）患者中“肥胖悖论”的新假说

《Clinical Journal of the American Society of Nephrology》：Novel Hypothesis for the “Obesity Paradox” in ESKD Subjects on Dialysis

肥胖悖论在终末期肾病透析患者中的争议及微塑料影响研究。肥胖可能通过脂肪组织蓄积MNPs减少系统性毒性，但体重下降会释放MNPs导致器官损伤。需加强MNPs与肥胖、透析并发症的关联研究。

　　

在普通人群中，肥胖是心血管疾病、糖尿病以及其他并发症（包括慢性肾病，CKD）发病的一个公认风险因素。然而，一些研究表明，在接受透析的终末期肾病（ESKD）患者中，肥胖似乎具有悖论性的生存益处，这种现象被称为“肥胖悖论”。¹ 解释这一悖论的理论认为，肥胖的ESKD患者拥有更多的脂肪和肌肉质量，这有助于缓冲慢性疾病的代谢需求，降低营养不良的风险，提供对心血管并发症的保护，并减少维持性透析期间的恶病质风险。¹

在心血管保护方面，患有心脏衰竭的肥胖透析患者的收缩压高于那些毛细血管楔压和心脏指数相似的非肥胖患者。较高的身体质量指数和超滤率可能使患者对容量超负荷有更良好的血流动力学反应，从而减少透析期间低血压的发生，并减轻交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活程度，而这些因素都与心脏衰竭和CKD患者的不良预后相关。肥胖患者体内通常较高的脂蛋白浓度可能通过与细菌内毒素的主要成分——脂多糖结合来中和循环内毒素的有害作用，这也可能是肥胖患者透析效果较好的原因之一。因此，透析患者的肥胖悖论可能是多种因素共同作用的结果，目前尚无一个被普遍接受的理论或强有力的证据来解释肥胖如何在这一人群中发挥健康保护作用。

尽管有这些理论，但需要指出的是，肥胖悖论仍然存在争议，而且在最近的“肥胖与肾脏疾病”肾脏健康指导工作组报告中甚至没有提及这一点。^{2 争议的一个方面是，肥胖确实是一种已知的健康风险。有数据显示，正在等待肾移植的ESKD透析患者在减重后接受移植时预后较好。目前尚不清楚的是，那些为移植准备而采用减重策略但最终未进行移植的ESKD患者，其预后是更好还是更差。这是未来需要探索的研究方向。我们承认，透析患者的肥胖悖论是多因素导致的，目前尚无一个被普遍接受的理论或强有力的证据来证实肥胖是否在这一人群中具有健康保护作用。}

基于这一观点，我们提出了一个假设：肥胖可能对接受透析的ESKD患者免受微塑料和纳米塑料（MNPs）暴露带来的不良健康影响具有保护作用。MNPs被定义为塑料降解产生的颗粒（微塑料<5毫米；纳米塑料<1微米）。人类通过多种途径接触这些颗粒，包括空气、塑料食品容器、垃圾、合成纺织品和个人护理产品。此外，这些颗粒已遍布人体各器官，包括肾脏、大脑、心脏和胎盘。^{3 相关的是，许多MNPs具有亲脂性，并且已知会在脂肪组织中积累。4 在啮齿动物中的研究表明，仅14天的暴露后，MNPs就会在附睾和腹股沟白色脂肪组织中积累。MNPs在肾脏中的积累与多种有害效应有关，例如导致肾小球基底膜增厚，从而降低屏障功能，并因颗粒暴露引起的氧化应激而加剧内皮细胞损伤。3 尽管这些颗粒对肾功能有负面影响，但人类和啮齿动物的数据表明肾脏是清除体内MNPs的关键器官。因此，ESKD患者由于无法有效清除MNPs而处于明显劣势。此外，接受透析的ESKD患者还会通过透析回路中的成分进一步接触MNPs。5,6 MNPs暴露的增加加上肾脏清除能力的下降可能导致这一人群中的MNPs暴露量进一步增加。如果这些化合物导致肾脏损伤，那么暴露可能会加速剩余肾功能的丧失，从而对透析患者的预后产生不利影响。此外，已有研究表明MNPs的积累可能与透析患者的猝死风险有关。7}

尽管文献中存在争议，但开始透析后尿毒症症状的缓解会导致脂肪质量增加。⁸ 这种变化是预期之中的，因为许多接受透析的患者不会进行能够增加肌肉质量的锻炼（如抗阻训练）。重要的是，一旦进入维持性透析阶段，那些脂肪质量减少的患者死亡率高于那些继续增加脂肪质量的患者。我们认为，肥胖的透析患者预后更好，是因为多余的脂肪组织起到了“储存库”的作用，使MNPs得以积累，从而减轻了它们在其他器官系统中的毒性作用（图1）。如果MNPs在脂肪组织中的隔离具有保护作用，那么脂肪质量的减少可能导致MNPs重新分布在其他亲脂性组织中，从而引发毒性。^{9,10 在减重过程中，储存的甘油三酯被分解并释放为能量，脂肪细胞会缩小。任何储存在脂肪中的物质（如MNPs及其成分，包括重金属和内分泌干扰化学物质）可能会转移到身体其他亲脂性组织中。减重会导致储存在脂肪组织中的亲脂性六氯苯和其他氯化烃的释放，推测同样的机制也可能适用于亲脂性MNPs。虽然这种假设具有推测性，但根据我们对脂肪细胞中物质储存和释放机制的了解，从理论上讲是合理的。}

图1：

由于透析回路中MNPs的释放以及肾功能下降导致的排泄减少，透析患者容易承受较高的体内MNPs负担。 据推测，增加的脂肪质量可能作为MNPs的储存库，防止其在内脏器官中异常积累。减重可能会将这些物质释放到血液循环中，进而沉积在各种器官系统中，可能引发长期毒性。图中显示的是微塑料和纳米塑料（MNPs）。

与石棉和铅类似，解决MNPs的健康风险对未来的医疗保健至关重要。进一步研究MNPs与ESKD透析患者之间的相互作用对于了解是否需要改进透析程序或透析管路的成分以改善患者预后至关重要。

总之，由于有关MNPs对人体健康影响的证据，它们在医学领域提出了新的挑战。尽管已有超过20年的研究，但我们对MNPs对人体健康的影响仍知之甚少，尽管有证据表明MNPs几乎无处不在且人类普遍暴露于其中。因此，随着社会对塑料产品的依赖程度增加，进一步研究MNPs在ESKD透析患者中的作用、肥胖悖论以及MNPs对人体健康的影响变得越来越迫切。