综述：复发性上皮性卵巢癌管理的新前沿：一项全面综述

铂敏感复发性卵巢癌以化疗为主，二次手术可改善生存期，PARPi和贝伐珠单抗用于维持治疗；铂耐药复发性卵巢癌中ADC药物（如mirvetuximab soravtansine、trastuzumab deruxtecan）显著延长PFS和OS，WEE1抑制剂（如adavosertib）显示潜力，免疫检查点抑制剂无效。未来需加强生物标志物指导的精准治疗和联合策略。

　　
卵巢癌复发治疗策略的演变与前沿进展

一、疾病分型与治疗基础
卵巢癌复发主要分为铂敏感和铂耐药两大类型。铂敏感复发指疾病在完成一线铂类化疗6个月后复发，这类患者传统治疗方案以二线铂类化疗为核心，辅以二次手术（SCS）和腹腔热灌注化疗（HIPEC）。研究显示，在完全切除术后联合化疗，可使无进展生存期（PFS）延长至18.4个月，显著优于单纯化疗的14个月。但HIPEC因存在肾毒性等并发症，其临床价值仍存争议。

二、铂敏感复发患者的综合治疗
1. 诱导治疗优化
传统化疗方案（顺铂+紫杉醇/卡铂+吉西他滨/脂质体阿霉素）仍是标准选择。MITO-8试验证实，在铂敏感复发患者中，延迟二线铂类化疗（6-12个月PFI）使用非铂类方案不会改善生存获益，反而导致PFS缩短2.4个月。INOVATYON试验进一步验证了化疗组合的不可替代性，维持标准治疗方案能更好延长患者生存周期。

2. 二次手术的价值争议
DESKTOP III和SOC-1试验显示，在完全切除病例中，SCS联合化疗可使PFS提升4个月（18.4 vs 14个月），且客观缓解率（ORR）提高至40%。但GOG-213试验表明，在联合贝伐珠单抗的情况下，手术联合化疗未能改善总生存期（OS）。临床实践建议将手术限制在寡转移性患者（转移灶≤20处），术后病理评估残癌率（RCr）应<5%。

3. 维持治疗新格局
PARPi类药物（奥拉帕利、尼拉帕利）通过抑制DNA修复通路，在BRCA突变或HRD阳性患者中展现独特优势。SOLO2试验显示，奥拉帕利维持治疗使PFS达19.1个月（对照组5.5个月），客观缓解率（ORR）提升至72%。但SOLO3试验显示其OS获益有限，目前FDA仅批准用于维持治疗（≥3线化疗后）且BRCA突变阳性患者。

三、铂耐药复发的突破性进展
1. 抗血管生成治疗
贝伐珠单抗联合化疗可使PFS从3.4个月延长至6.7个月（AURELIA试验），尤其在FRα高表达患者中效果更显著。但OS获益未达统计学标准，提示需结合其他生物标志物评估。

2. ADC技术革命
FRα靶向ADC（mirvetuximab soravtansine）在FRα≥75%患者中展现突破性疗效：MIRASOL试验显示，其PFS（5.6个月）和OS（16.5个月）均显著优于化疗（4.0和12.8个月），ORR达42%。HER2靶向ADC（trastuzumab deruxtecan）在HER2阳性亚组（IHC 2+/3+）ORR达63.6%，DOR中位数达8.3个月，提示HER2表达状态可作为生物标志物指导治疗选择。

3. 新型靶向药物探索
WEE1抑制剂（adavosertib）联合吉西他滨在铂耐药患者中PFS达6.8个月（HR 0.55），OS改善趋势显著。GR调节剂（relacorilant）通过阻断糖皮质激素受体，可使紫杉醇化疗组的ORR提升至60%（对照组36.8%），正在开展III期验证。

四、免疫治疗的角色再定位
尽管PD-1/PD-L1抑制剂在多项III期试验（如JAVELIN-100、KEYNOTE-B96）中均未显示生存获益，但联合化疗可短暂提升ORR。最新研究提示，双特异性抗体和IL-2受体激动剂（如CD28 Costimulatory激动剂）在卵巢癌微环境中具有独特作用，可能通过激活记忆T细胞实现更精准的免疫调节。

五、未来发展方向
1. 多组学整合诊疗
建议建立包含肿瘤异质性（如TROP2、CDH6表达）、微环境特征（如M2型巨噬细胞比例）和药物代谢组学的综合评估体系。DESTINY-PanTumor03试验已开始整合FRα、TROP2和HER2表达等多维度生物标志物筛选。

2. 动态治疗策略
开发基于治疗反应的适应性临床试验设计，例如在PARPi维持治疗中，根据CA-125应答动态调整剂量。最近公布的ENGOT-Ov38试验显示，奥拉帕利在维持治疗中的PFS曲线下面积（AUC）达35.2，显著优于传统化疗。

3. 耐药机制研究突破
针对PARPi耐药机制，检查点抑制剂与PARPi的序贯治疗在SOLO4试验中显示ORR提升至58%。同时，通过CRISPR筛选发现的拓扑异构酶I抑制剂（如exatecan）与PARPi联用，可使DOR延长至12.4个月。

六、临床实践建议
1. 分子分型指导治疗
BRCA突变患者首选PARPi（奥拉帕利）维持治疗，HRD阳性患者可考虑尼拉帕利。FRα≥90%患者优先选择mirvetuximab soravtansine，HER2 IHC 2+/3+患者推荐trastuzumab deruxtecan。

2. 治疗时序优化
在铂敏感复发中，推荐诱导化疗后立即进行二次手术，手术后再启动PARPi维持治疗。对于铂耐药患者，ADC（mirvetuximab）与贝伐珠单抗的序贯治疗可显著延长PFS。

3. 安全管理升级
HIPEC联合化疗时，需建立标准化的毒性管理流程，重点监测肾功（肌酐清除率应＞60 mL/min）和血小板计数（＞100×10?/L）。对于WEE1抑制剂，建议每3个月监测肝酶水平。

当前治疗格局正在发生结构性转变：从传统的化疗周期转向以生物标志物驱动的精准治疗。随着ADC技术平台优化（如新型偶联比和载体改造），FRα特异性抗体已实现日剂量给药，患者依从性显著提升。值得关注的是，免疫治疗与靶向治疗的联合策略（如PARPi+ADC+免疫调节剂）在临床前模型中显示出协同效应，这为未来开发"超分子疗法"提供了理论依据。

未来5年，卵巢癌治疗将呈现三大趋势：基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的实时监测系统、可编程纳米载体递送系统（如脂质体包裹WEE1抑制剂）、以及AI辅助的个体化剂量优化平台。这些进展有望将铂耐药复发的PFS从目前的6-8个月提升至12个月以上，并为部分终末期患者提供长期带瘤生存的可能性。