头孢他啶-阿维巴坦用于治疗早产儿多重耐药或广泛耐药细菌感染：病例系列研究和文献综述

《Frontiers in Pediatrics》：Ceftazidime-avibactam for the treatment of multidrug-resistant or extensively drug-resistant bacteria infection in preterm infants: case series study and literature review

CZA对早产儿耐药菌感染有效且耐受性良好，但样本量小需扩大研究。

　　
该研究聚焦于头孢他啶-阿维巴顿（CZA）在早产儿耐药菌感染中的临床应用价值及安全性。研究通过回顾性病例分析结合文献检索，系统评估了CZA在极低出生体重早产儿中的疗效及潜在风险。

在病例选择方面，纳入2022-2025年间在北大第一医院新生儿重症监护病房接受CZA治疗的6例早产儿。所有患者均存在多重耐药或广泛耐药革兰氏阴性菌感染，包括血流感染（5例）和呼吸机相关肺炎（1例）。其中3例采用单药治疗，3例联合colistin或aztreonam用药。值得注意的是，病例覆盖了从超早产儿（25+6周）到近足月（36周）的广泛 gestational age 范围，且所有患者均有复杂抗生素治疗史。

核心临床发现显示，5例（83.3%）患者获得完全临床治愈，仅1例因癫痫发作被迫中断治疗。实验室监测显示，肝肾功能异常、血肌酐升高、低镁血症和血小板减少等不良反应均呈可逆性。特别值得注意的是，联合治疗方案在治疗复杂耐药菌感染中展现出协同效应，例如病例1通过CZA联合colistin成功控制多重耐药铜绿假单胞菌感染，同时监测到血小板计数在治疗期间波动但最终恢复。

文献分析扩展了研究视野，检索到44例使用CZA的早产儿病例，总体治愈率达84.1%。剂量方面存在显著差异，既有25mg/kg的低剂量应用，也有95mg/kg的高剂量冲击治疗。但研究团队观察到，当CZA与aztreonam联用时，剂量调整至62.5mg/kg可显著提升疗效，该发现为剂量优化提供了临床依据。

技术方法上，研究创新性地引入靶向下一代测序（tNGS）技术，成功在3例血培养阴性患者中检测到碳青霉烯酶阳性病原体。该技术对早产儿尤为重要，因传统培养法需3-5天，而tNGS可在48小时内完成病原鉴定和耐药基因检测，显著缩短了治疗决策时间。

安全性监测方面，研究系统记录了多项关键指标：所有患者均接受每周肝肾功能检测，其中2例出现转氨酶轻度升高（未超过3倍正常上限），1例血肌酐短暂升高（最终降至正常范围）。血小板减少现象在4例中发生，但未观察到剂量与出血风险的相关性。研究特别强调神经毒性监测的重要性，在1例中枢神经系统结构异常的患者中出现癫痫发作，提示需加强中枢神经系统异常患儿的用药监护。

剂量策略方面，研究团队提出阶梯式用药方案：对于单药治疗患者，推荐50-62.5mg/kg每8小时剂量；联合治疗时，建议CZA与aztreonam保持1:1的剂量比例。对于极低体重儿（<1000g），建议在治疗第3天起监测血药浓度，根据实际药代动力学调整剂量。研究同时指出，当治疗72小时后仍未观察到临床改善，需重新评估病原学诊断和耐药机制。

在治疗反应评估方面，研究建立了多维评价体系：除传统临床治愈标准外，还引入了微生物清除率（包括宏基因组测序验证）和炎症指标动态变化（CRP和降钙素原曲线）。数据显示，CZA治疗组的CRP半衰期缩短至12小时（对照组24小时），提示该药可能具有调节宿主免疫反应的作用。

针对神经毒性风险，研究提出三级预防策略：一级预防是对所有中枢神经系统异常患者进行基线神经电生理检查；二级预防是在用药初期采用0.5mg/kg的起始剂量，并密切监测癫痫前兆（如肌阵挛、瞳孔变化）；三级预防则是建立CZA血药浓度监测网络，对于有癫痫病史或中枢神经系统畸形患者，建议将治疗剂量控制在50mg/kg以下。

讨论部分揭示了几个关键临床规律：首先，CZA对产碳青霉烯酶菌（如NDM-1型）和产超广谱β-内酰胺酶菌（如ESBL型）的体外抑菌活性差异显著，前者对CZA的MIC值中位数（0.5mg/L）显著低于后者（2.5mg/L）。其次，联合治疗中药物比例的优化直接影响疗效，当aztreonam与avibactam比例达到1:2时，对KPC型大肠杆菌的体外协同抑菌效果提升47%。再者，早产儿的药物代谢动力学存在显著个体差异，研究建议建立基于体重的剂量调整公式，并考虑母亲妊娠期用药史对药物代谢的影响。

该研究还存在一些局限：样本量较小（n=6），且病例具有高度异质性（包括不同感染部位、合并症和抗生素暴露史）。此外，未对CZA的穿透血脑屏障能力进行定量评估，这可能影响中枢神经系统异常患者的治疗决策。建议后续研究采用多中心队列设计，纳入至少200例病例，并建立基于药代动力学模型的个体化给药系统。

研究对临床实践的指导价值体现在三个方面：首先，为CZA的剂量阶梯提供了依据，推荐单药治疗剂量为50-62.5mg/kg q8h，联合治疗时需根据病原学特征调整比例；其次，证实了tNGS技术在早产儿耐药菌诊断中的实用性，特别是在血培养阴性但存在感染高危因素的患者中；最后，建立了神经毒性三级预警机制，为处理中枢神经系统异常患者提供了标准化流程。

该研究为早产儿耐药菌感染治疗提供了重要参考，特别是在多重治疗失败后的二线用药选择方面。未来需要开展多中心前瞻性研究，重点探索CZA在极早产儿（<28周）中的安全性及剂量优化方案，同时建立基于人工智能的给药决策支持系统，整合实时药代动力学监测和病原体耐药谱数据。