综述：肺纤维化的免疫生物学

肺纤维化（PF）是由慢性炎症和异常伤口愈合引发的间质性肺病，特征为肺组织增厚和瘢痕形成。其机制涉及TGF-β1等分子调控的成纤维细胞向肌成纤维细胞转化及ECM过度沉积，同时免疫细胞（巨噬细胞、中性粒细胞等）的激活和互作加速纤维化进程。临床模型的选择及靶向治疗（如抗TGF-β1、抗炎药物）是改善预后的关键，但现有疗法仅能延缓进展。

　　
肺纤维化（Pulmonary Fibrosis, PF）是一种以肺部组织过度增厚和瘢痕形成为特征的进行性、不可逆且致死性较高的间质性肺疾病。其核心病理特征包括外源性基质（ECM）异常沉积，导致肺功能严重受损。近年来，随着对肺纤维化多因素交互作用机制的研究深入，其发病机制已从传统的“慢性炎症-纤维化”模型逐步转向更复杂的“免疫-非免疫细胞协同调控”理论。本文从细胞互作、免疫应答及临床研究三个维度，系统阐述肺纤维化的病理生理机制与治疗挑战。

### 一、肺纤维化的病理生理机制
#### 1.1 非免疫细胞在纤维化进程中的核心作用
肺纤维化的起始与进展涉及上皮细胞、内皮细胞及成纤维细胞的动态失衡。肺泡上皮细胞I型（AEC-I）作为气体交换屏障，其损伤是纤维化的关键诱因。AEC-I的持续凋亡或坏死会触发下游信号通路，促使上皮细胞向间质细胞转化（EMT），释放大量促纤维化因子如TGF-β1。AEC-II作为 reserve pool细胞，在修复过程中可分化为AEC-I，但若修复机制失调，其分泌的促纤维化介质可能加速纤维化进程。值得注意的是，AEC-I的凋亡不仅通过TGF-β1信号通路诱导EMT，还可能释放高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等损伤相关分子模式（DAMPs），激活巨噬细胞并促进成纤维细胞增殖。

#### 1.2 免疫细胞介导的炎症与纤维化正反馈环路
免疫细胞通过分泌细胞因子和趋化因子形成复杂的炎症微环境。巨噬细胞作为核心调控者，存在两种表型：M1型（促炎）与M2型（抗炎/促纤维化）。在肺纤维化早期，M1型巨噬细胞通过分泌IL-1β、TNF-α等激活成纤维细胞；后期M2型巨噬细胞通过释放IL-4、IL-13和TGF-β1，直接促进肌成纤维细胞分化及ECM沉积。中性粒细胞通过形成中性粒细胞胞外诱 trap（NETs）释放DNA和组蛋白，激活TLR9通路并促进成纤维细胞EMT。嗜酸性粒细胞通过分泌嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPO）和主要碱性蛋白（MBP）破坏肺泡结构，同时诱导Th2免疫应答，形成炎症-纤维化恶性循环。

#### 1.3 内皮细胞与间质细胞的协同调控
传统观点认为内皮细胞仅作为物理屏障存在，但近年研究发现其通过分泌CTGF、VEGF等因子调控纤维化进程。例如，内皮细胞损伤后释放的TGF-β1可激活周围成纤维细胞，而血管平滑肌细胞（VSMCs）的异常增殖会进一步导致血管狭窄和肺组织硬化。此外，内皮细胞通过分泌Wnt配体激活成纤维细胞中的β-catenin通路，促进其向肌成纤维细胞转化。值得注意的是，肺泡巨噬细胞与间质巨噬细胞的表型转换（如从M1向M2极化）可加剧纤维化，而特定单核细胞亚群（如CCR2+细胞）的招募与清除直接影响纤维化程度。

### 二、免疫介导的纤维化分子机制
#### 2.1 趋化因子-细胞因子网络的级联反应
CCL2（MCP-1）和CCL21通过招募单核细胞和T细胞形成“纤维化微环境”。CCL2不仅促进巨噬细胞浸润，还能通过激活JAK-STAT通路增强成纤维细胞增殖。CXCL12作为内皮细胞分泌的趋化因子，可抑制巨噬细胞向肺泡迁移，其异常表达与纤维化进展呈负相关。IL-33通过激活ST2受体促进M2巨噬细胞分化，而IL-17则通过抑制自噬和促进ECM合成加剧纤维化。值得注意的是，IL-37作为新型抗纤维化因子，可通过抑制NF-κB和促进MMPs表达降解ECM，但其临床应用仍需进一步验证。

#### 2.2 补偿与凝血系统的相互作用
凝血系统异常在纤维化中发挥双重作用。一方面，血小板激活后释放的TGF-β1直接促进ECM沉积；另一方面，纤维化晚期凝血因子（如凝血酶）通过激活TLR4通路加剧炎症。研究显示，C1q缺陷小鼠对博来霉素诱导的纤维化具有抗性，提示补体系统可能通过调控巨噬细胞极化影响纤维化进程。此外，抗纤维化抗体（如抗CK18抗体）的水平变化可作为疾病活动度的生物标志物。

### 三、临床研究中的挑战与突破
#### 3.1 动物模型与临床转化的鸿沟
尽管博来霉素诱导的小鼠模型在纤维化研究中广泛应用，但其纤维化程度和持续时间与人类IPF存在显著差异。例如，C57BL/6J小鼠对博来霉素高度敏感，而BALB/c小鼠则表现抗性，这与两者TGF-β1表达水平及免疫微环境差异密切相关。近年来，单细胞测序技术的应用揭示了肺泡巨噬细胞（AMs）在纤维化中的异质性：IPF患者中Siglec-F低表达AM比例增加，其分泌的MCP-1和IL-6可激活下游信号通路。此外，通过CRISPR技术敲除特定基因（如FOXF1或SMAD6）的小鼠模型显示，这些因子在调控成纤维细胞分化中起关键作用。

#### 3.2 治疗靶点的探索与困境
现有治疗策略多聚焦于抑制炎症反应或促进ECM降解，但均未能实现临床治愈。例如，抗TNF-α药物依那西普在IPF患者中未能改善肺功能，而靶向TGF-β1的药物（如非布司他）虽能延缓ECM沉积，但长期疗效有限。这提示纤维化可能涉及更复杂的信号网络，如YAP/TAZ通路和Notch信号对成纤维细胞的调控。近期临床试验显示，靶向IL-33/ST2轴的药物（如KN019）在IPF早期患者中可降低肺功能下降速度，但其长期安全性仍需验证。

#### 3.3 生物标志物的临床价值
多项研究证实，血液和支气管灌洗液（BALF）中的生物标志物可作为纤维化进展的指示。例如，SP-D水平升高与IPF患者5年生存率降低显著相关（HR=1.11，95%CI 1.03-1.19）。CCL8在BALF中的浓度与肺功能呈正相关，而IL-17A则与组织纤维化程度呈负相关。此外，抗C1q自身抗体在IPF患者中的阳性率可达30%，提示补体系统激活可能是疾病进展的标志。

### 四、未来研究方向
1. **多组学整合分析**：结合单细胞转录组、蛋白质组及空间转录组技术，解析纤维化微环境中细胞互作与分子调控的全貌。
2. **靶向信号通路的精准干预**：如抑制EMT关键因子N-cadherin或促进MMPs活性降解ECM。
3. **人工智能辅助临床试验设计**：通过机器学习预测药物在不同动物模型中的疗效，减少临床失败率。
4. **免疫检查点疗法的创新应用**：针对CTLA-4或PD-1/PD-L1通路，逆转纤维化中Treg细胞耗竭状态。

### 五、总结
肺纤维化是免疫异常与非免疫细胞（如上皮细胞、成纤维细胞）间复杂互作的产物。尽管现有研究揭示了巨噬细胞极化、ECM代谢调控等关键机制，但如何将这些机制转化为精准治疗方案仍面临挑战。未来需结合临床队列研究、患者特异性模型及新型生物标志物，建立个体化治疗体系，最终实现纤维化的可逆性修复。