骨质疏松症治疗新策略：特立帕肽-地舒单抗序贯疗法后双膦酸盐停药期的骨密度变化研究

《Osteoporosis International》：Bone density and remodeling after discontinuation of sequential therapy for premenopausal idiopathic osteoporosis

本研究针对绝经前特发性骨质疏松症（IOP）患者在地舒单抗（Denosumab）停药后骨密度（BMD）维持难题，通过开展双膦酸盐延伸研究（BES），发现1年双膦酸盐治疗可有效维持序贯疗法获得的BMD增益（腰椎+23±9%，全髋+12±7%），但停药6个月内出现显著骨丢失（腰椎-4.2±2.5%），约半数患者需重启治疗。该研究为IOP患者的序贯治疗方案优化提供了关键循证依据。

　　

在骨骼健康领域，绝经前特发性骨质疏松症（Idiopathic Osteoporosis, IOP）一直是个令人困惑的难题。这些年轻女性在没有明确继发因素的情况下，却早早遭遇骨密度下降和脆性骨折的困扰，不仅生活质量受到严重影响，其长期骨骼健康更令人担忧。传统骨质疏松治疗方案多针对绝经后女性设计，对绝经前IOP患者的治疗策略仍存在大量空白。

近年来，序贯治疗策略为这类患者带来了新希望。特立帕肽（Teriparatide）作为骨形成促进剂，能够刺激新骨生成；而地舒单抗（Denosumab）作为核因子κB受体活化因子配体（RANKL）抑制剂，则能强效抑制骨吸收。两者序贯使用理论上可先促进骨形成，再抑制骨吸收，实现骨量的最大化增加。然而，地舒单抗停药后的“反弹现象”一直是临床实践的痛点——骨转换标志物急剧升高，骨密度快速丢失，甚至出现多发性椎体骨折。因此，当前指南强烈推荐在地舒单抗停药后转换为其他抗骨吸收药物，通常是双膦酸盐类药物（Bisphosphonates）。但一个关键问题尚未解决：双膦酸盐应该用多久？何时可以安全停药？

为回答这一问题，由Adi Cohen和Elizabeth Shane领导的研究团队在《Osteoporosis International》上发表了他们的最新研究成果。该研究聚焦于完成特立帕肽（2年）和地舒单抗（2-3年）序贯治疗的绝经前IOP患者，进一步观察了双膦酸盐治疗1年后停药期间的骨密度变化轨迹。

研究团队采用了几项关键技术方法：通过双能X线吸收测定法（DXA）定期测量腰椎、全髋、股骨颈和远端桡骨的骨密度；使用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清I型胶原C端肽（CTX）水平以评估骨吸收状态；利用TBS iNsight软件分析腰椎DXA图像，计算骨小梁评分（TBS）评估骨微结构；通过腰椎和胸椎侧位X线片筛查新发椎体骨折。研究纳入了哥伦比亚大学欧文医学中心和克赖顿大学医学中心的19名绝经前IOP患者，这些患者均已完成前期序贯治疗并接受了一年双膦酸盐（阿仑膦酸钠每周70mg或唑来膦酸单次5mg静脉输注）治疗。

BMD、TBS和CTX在BES第2年第12-18个月的变化

研究发现，停用双膦酸盐后的最初6个月内，骨密度出现显著下降。在17名完成18个月访视的参与者中，腰椎BMD平均下降4.2±2.5%（p<0.001），全髋BMD下降1.4±2.1%（p=0.02），而股骨颈和远端桡骨BMD保持稳定。骨吸收标志物血清CTX水平显著上升，增加218±210 pg/mL（p=0.001），表明骨转换活动重新活跃。值得注意的是，82%的参与者在腰椎部位出现了超过仪器最小显著变化值的骨丢失。

BMD、TBS和CTX在BES第2年第18-24个月的变化

基于18个月时的骨密度下降情况，研究人员与参与者共同决策，10名参与者（R组）重新启动了双膦酸盐治疗，9名参与者（NR组）继续观察。重启治疗后，R组患者的CTX水平迅速下降（-327±127 pg/mL，p<0.05），腰椎BMD趋于稳定，但仍比BES第2年基线低4.0±4.1%（p=0.04）。而在未治疗组，腰椎BMD在18-24个月期间保持稳定，但全髋BMD继续下降至比基线低1.7±1.9%（p=0.04）。

特立帕肽-地舒单抗-双膦酸盐-观察全序列的BMD变化

尽管停药期间出现骨丢失，但与开始特立帕肽治疗前相比，完成整个治疗序列后患者的骨密度仍保持显著增益。腰椎BMD增加19±10%，全髋增加10±8%，股骨颈增加11±7%。这些增益在重启治疗组和未治疗组中均得以维持，表明序贯治疗的长期获益总体上是可持续的。

研究期间骨折情况

安全性方面，BES第2年期间仅有一例新发骨折（远端桡骨骨折），无新发椎体骨折报告。生化安全指标方面，一名未治疗组参与者出现轻度高钙血症，无低钙血症事件发生。

研究结论强调，对于绝经前IOP患者，特立帕肽-地舒单抗序贯治疗能带来显著的骨密度增加，这些增益可通过1年双膦酸盐治疗得到维持。然而，双膦酸盐停药后的最初6个月是骨丢失的高风险期，约半数患者可能需要更长的双膦酸盐治疗期。个体化治疗决策需综合考虑骨密度变化轨迹、T/Z分数、骨折史以及患者意愿。

该研究的临床意义在于为绝经前IOP这一特殊人群的序贯治疗策略提供了重要循证依据。与既往针对绝经后骨质疏松的研究相比，该研究揭示了绝经前患者在地舒单抗停药后骨丢失的模式可能有所不同——主要表现为腰椎骨密度快速下降，而非髋部为主。此外，研究结果提示，基于基线骨转换状态或绝经状态等因素识别高风险个体，可能有助于实现治疗方案的精准优化。未来需要更大样本量的研究来明确双膦酸盐最佳治疗时长，以及可能预测治疗反应的生物标志物，从而为这一挑战性疾病的临床管理提供更精确的指导。