乙酰胆碱酯酶抑制剂与美金刚联合治疗对重度痴呆患者认知功能及生存率影响的真实世界研究

《GeroScience》：Effectiveness of acetylcholinesterase inhibitors and memantine in patients affected by severe dementia

本研究针对重度痴呆（MMSE≤10）患者使用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)和美金刚(ME)的疗效不确定性，基于NACC-UDS数据库对703例患者开展回顾性队列研究。结果显示联合治疗组(AChEI+/ME+)认知功能显著改善（MMSE提升+0.7分），死亡率降低39%；美金刚单药可稳定认知并降低22%死亡风险，而AChEI单药未见显著获益。该研究为重度痴呆的药物治疗策略提供了真实世界证据支持。

　　

随着全球人口老龄化加剧，痴呆症已成为重大公共卫生挑战。在众多类型的痴呆中，阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)、路易体痴呆(Lewy Body Dementia, LBD)和血管性痴呆(Vascular Dementia, VD)最为常见。对于这些疾病，临床上主要使用两类药物：乙酰胆碱酯酶抑制剂(Acetylcholinesterase Inhibitors, AChEI)和美金刚(Memantine, ME)。AChEI通过抑制胆碱酯酶，增加神经递质乙酰胆碱的浓度，从而改善认知功能，是AD的一线治疗药物。ME则是一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，通过调节谷氨酸兴奋性毒性来保护神经元，常用于中重度AD的治疗。

然而，当痴呆进展到严重阶段（通常以简易精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)评分≤10分作为界定），这些药物的疗效就变得不确定了。许多国家的药品监管机构对于是否在重度痴呆患者中继续使用这些药物存在分歧，有些批准使用，有些则不推荐，主要是因为缺乏强有力的证据。特别是在重度痴呆患者中，关于AChEI和ME单药或联合治疗对认知功能衰退和生存率影响的真实世界数据十分有限。一些早期的短期临床试验提示AChEI可能对重度AD有益，但长期效果未知。而ME在重度痴呆中的证据也多来源于中度至重度AD的研究，针对特定重度人群的数据不足。此外，联合治疗(AChEI+ME)在重度痴呆患者中的价值也存在争议，不同研究结论不一致。这些不确定性给临床决策带来了困扰：对于重度痴呆患者，是应该继续使用AChEI和/或ME，还是可以停用？哪种治疗方案能更有效地延缓认知衰退甚至降低死亡风险？

为了回答这些问题，由Giovanni Zuliani教授带领的研究团队开展了一项基于真实世界数据的大规模研究，成果发表在老年科学领域权威期刊《GeroScience》上。研究人员利用美国国家阿尔茨海默病协调中心统一数据集(National Alzheimer's Coordinating Center Uniform Data Set, NACC-UDS)这一大型纵向数据库，纳入了2005年至2020年间的703名重度痴呆门诊患者，旨在评估AChEI和ME对这类患者认知衰退进程和死亡率的影响。

本研究主要基于美国国家阿尔茨海默病协调中心统一数据集(NACC-UDS)这一大型纵向数据库，纳入了703名基线MMSE≤10分的重度痴呆门诊患者。采用回顾性队列研究设计，将患者按治疗方式分为四组。通过混合效应重复测量模型分析不同治疗组MMSE评分随时间的变化轨迹，并利用Cox比例风险模型（调整年龄和性别）评估治疗与全因死亡率之间的关联。

患者基线特征

研究最终纳入703例患者（平均年龄78.3岁，女性占56.1%），包括407例晚发性阿尔茨海默病(Late-Onset Alzheimer's Disease, LOAD)、126例路易体痴呆和170例血管性痴呆患者。根据治疗方案分为四组：未治疗组70例、仅AChEI治疗组294例、仅ME治疗组215例以及联合治疗组124例。各组在年龄、性别、教育年限和痴呆类型分布上无显著差异，基线特征均衡。

治疗与认知功能变化

平均随访1.7年后，MMSE评分变化呈现显著组间差异。未治疗组评分下降1.7分，仅AChEI治疗组下降1.5分，两者均显示认知功能显著恶化。仅ME治疗组评分仅轻微下降0.7分，无统计学显著性。而联合治疗组(AChEI+/ME+)表现出独特的优势，MMSE评分反而上升0.7分，提示认知功能有所改善。

按痴呆类型进行的亚组分析显示，在LOAD、LBD和VD患者中，均观察到相似的趋势：未治疗组和仅AChEI治疗组认知功能显著下降，仅ME治疗组相对稳定，而联合治疗组均有轻微改善。尽管LBD和VD亚组样本量较小，结果需谨慎解读，但这一致性模式表明联合治疗的认知益处可能跨越不同的痴呆类型。

治疗与生存率分析

生存分析结果显示，联合治疗组生存率最高（49%），显著优于未治疗组（8%）、仅AChEI治疗组（10%）和仅ME治疗组（28%）。Cox回归分析证实，与未治疗相比，联合治疗可降低39%的死亡风险，仅ME治疗可降低22%的风险，而仅AChEI治疗与死亡率无显著关联。

按痴呆类型分层分析显示，在LOAD和LBD患者中，联合治疗和ME单药治疗均显示出显著的生存获益，而AChEI单药治疗仍无显著效果。在VD患者中，虽然趋势相似，但未达到统计学显著性。

研究结论与意义

本研究通过分析大规模真实世界数据发现，在重度痴呆患者中，AChEI单药治疗未能显著改善认知结局或生存率，而ME单药治疗可稳定认知功能并降低死亡率。最为重要的是，AChEI与ME联合治疗显示出协同效应，与未治疗相比，不仅与MMSE评分的小幅改善相关，还降低了39%的死亡风险。这些发现在LOAD和LBD患者中尤为一致。

该研究对临床实践具有重要启示：对于重度痴呆患者，继续或启动ME治疗（尤其是与AChEI联合）可能带来认知和生存方面的获益。这为目前关于重度痴呆患者是否应继续使用痴呆症药物的争议提供了有价值的证据，支持对特定患者群体继续实施联合治疗策略。然而，研究人员也强调治疗决策应个体化，需综合考虑患者的具体情况、耐受性和治疗目标。这些来自真实世界的研究结果补充了随机对照试验的证据，有助于指导重度痴呆患者的临床管理。