α7烟碱型乙酰胆碱受体的激活通过竞争p66Shc对VDAC1的结合，从而缓解妊娠糖尿病中的线粒体功能障碍

《Diabetologia》：α7 Nicotinic acetylcholine receptor activation rescues mitochondrial dysfunction in gestational diabetes mellitus by competing with p66Shc for VDAC1 binding

妊娠糖尿病胎盘线粒体钙稳态异常与α7nAChR-VDAC1-p66Shc轴紊乱相关，药理学激活α7nAChR可逆转病理过程。

　　

摘要

目的/假设

妊娠糖尿病（GDM）与胎盘激素引起的胰岛素抵抗有关；然而，高血糖与线粒体功能障碍之间的机制尚未完全明了。本研究旨在探讨α7尼古丁乙酰胆碱受体（α7nAChR）在调节高血糖应激下滋养层细胞线粒体Ca²⁺稳态中的作用，并探讨其失调是否会导致GDM中的胎盘线粒体病变。

方法

分析了GDM妊娠患者的临床胎盘样本，以评估α7nAChR的表达、线粒体形态和Ca²⁺信号通路。同时利用体外和高血糖小鼠模型来研究α7nAChR、电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）及p66Shc之间的分子相互作用。还研究了线粒体相关的内质网膜，以评估病理性的Ca²⁺转移机制。通过使用PNU-282987（PNU）或GTS-21对α7nAChR进行药理激活，并通过RNA-seq分析与线粒体功能障碍和细胞衰老相关的下游转录变化。

结果

临床分析显示，GDM胎盘中的α7nAChR表达降低，线粒体出现空泡化，Ca²⁺信号通路失调。在高血糖条件下，α7nAChR–VDAC1相互作用受到破坏，导致促氧化剂p66Shc与VDAC1的竞争性结合，从而促进了通过线粒体相关内质网膜从内质网到线粒体的病理性Ca²⁺转移。这导致了线粒体通透性转换孔的过度激活、线粒体膜电位的丧失以及细胞衰老的诱导。使用PNU或GTS-21对α7nAChR进行药理激活后，α7nAChR–VDAC1的耦合得以恢复，p66Shc介导的氧化应激减轻，线粒体Ca²⁺过载得到逆转。RNA-seq证实，PNU处理使与内质网应激和细胞衰老相关的基因表达谱恢复正常。

结论/解释

本研究发现了α7nAChR在维持线粒体Ca²⁺稳态中的非传统作用，即其在高血糖条件下通过竞争性调节VDAC1–p66Shc相互作用来实现这一功能。研究结果揭示了α7nAChR功能障碍、线粒体Ca²⁺过载与GDM胎盘细胞衰老之间的机制联系。利用GTS-21等药物靶向α7nAChR可能为通过恢复Ca²⁺动态来改善GDM中的线粒体功能障碍和胎盘病变提供一种新的治疗途径。

图形摘要

目的/假设

妊娠糖尿病（GDM）与胎盘激素引起的胰岛素抵抗有关；然而，高血糖与线粒体功能障碍之间的机制尚未完全明了。本研究旨在探讨α7尼古丁乙酰胆碱受体（α7nAChR）在调节高血糖应激下滋养层细胞线粒体Ca²⁺稳态中的作用，并探讨其失调是否会导致GDM中的胎盘线粒体病变。

方法

分析了GDM妊娠患者的临床胎盘样本，以评估α7nAChR的表达、线粒体形态和Ca²⁺信号通路。同时利用体外和高血糖小鼠模型来研究α7nAChR、电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）及p66Shc之间的分子相互作用。还研究了线粒体相关的内质网膜，以评估病理性的Ca²⁺转移机制。通过使用PNU-282987（PNU）或GTS-21对α7nAChR进行药理激活，并通过RNA-seq分析与线粒体功能障碍和细胞衰老相关的下游转录变化。

结果

临床分析显示，GDM胎盘中的α7nAChR表达降低，线粒体出现空泡化，Ca²⁺信号通路失调。在高血糖条件下，α7nAChR–VDAC1相互作用受到破坏，导致促氧化剂p66Shc与VDAC1的竞争性结合，从而促进了通过线粒体相关内质网膜从内质网到线粒体的病理性Ca²⁺转移。这导致了线粒体通透性转换孔的过度激活、线粒体膜电位的丧失以及细胞衰老的诱导。使用PNU或GTS-21对α7nAChR进行药理激活后，α7nAChR–VDAC1的耦合得以恢复，p66Shc介导的氧化应激减轻，线粒体Ca²⁺过载得到逆转。RNA-seq证实，PNU处理使与内质网应激和细胞衰老相关的基因表达谱恢复正常。

结论/解释

本研究发现了α7nAChR在维持线粒体Ca²⁺稳态中的非传统作用，即其在高血糖条件下通过竞争性调节VDAC1–p66Shc相互作用来实现这一功能。研究结果揭示了α7nAChR功能障碍、线粒体Ca²⁺过载与GDM胎盘细胞衰老之间的机制联系。利用GTS-21等药物靶向α7nAChR可能为通过恢复Ca²⁺动态来改善GDM中的线粒体功能障碍和胎盘病变提供一种新的治疗途径。

图形摘要