综述：SPP1通过调控信号通路和肿瘤微环境调节肿瘤进展

《Hormones & Cancer》：SPP1 regulates tumor progression through modulation of signaling pathways and the tumor microenvironment

本综述系统阐述了分泌性磷蛋白1（SPP1/Osteopontin）在肿瘤进展中的核心作用。文章详细分析了SPP1通过与其受体（CD44、整合素等）相互作用，激活PI3K/AKT、MAPK/ERK等关键信号通路，从而调控肿瘤干细胞（CSCs）特性、促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）M2极化、影响癌症相关成纤维细胞（CAFs）功能，并抑制T细胞抗肿瘤免疫，最终塑造免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。文章还总结了SPP1在多种癌症（如肝细胞癌、肺腺癌、结直肠癌等）中的表达特征、功能及作为预后生物标志物和治疗靶点的潜力，为开发靶向SPP1的抗肿瘤策略提供了重要见解。

　　

SPP1的发现与生物学功能

分泌性磷蛋白1（SPP1），也被称为骨桥蛋白（OPN），是一种高度磷酸化的糖蛋白。其基因位于人类染色体4q22.1，编码的蛋白含有重要的RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）序列，该序列对于其与细胞表面整合素受体结合介导细胞粘附至关重要。SPP1在多种组织中广泛表达，参与包括心血管疾病、癌症、炎症、伤口愈合在内的多种生理和病理过程。

在细胞生物学和免疫学中，SPP1扮演着多重角色。它是细胞粘附、迁移和细胞外基质（ECM）重塑的关键调节因子。通过与整合素αvβ3和CD44等受体相互作用，SPP1影响ECM的组成和组织的再生修复。更重要的是，SPP1作为一种多功能细胞因子，积极参与免疫调节。它能够促进巨噬细胞向M2型极化，调节T细胞的活化和分化（特别是抑制细胞毒性T细胞的活性），并增强树突状细胞的成熟和抗原呈递能力。此外，SPP1在炎症和纤维化过程中也发挥着重要作用。

SPP1与肿瘤微环境

SPP1在肿瘤微环境中扮演着“策动者”的角色，通过影响多种基质细胞，共同促进肿瘤的进展。

SPP1促进肿瘤干性与治疗抵抗

癌症干细胞（CSCs）是肿瘤中具有自我更新、多向分化潜能的一小群细胞，与肿瘤的发生、发展、复发和治疗抵抗密切相关。SPP1被证实是增强CSCs干性的关键因子。SPP1通过与CSCs上高表达的CD44和整合素（如αvβ3, αvβ5）结合，激活PI3K/AKT和MAPK/ERK等信号通路，从而驱动CSCs的自我更新和增殖。同时，SPP1能增强CSCs与ECM的粘附，将其锚定在特定的干细胞巢中维持其干性。此外，通过激活粘着斑激酶（FAK）和刺激基质金属蛋白酶（MMPs）的分泌，SPP1增强了CSCs的迁移和侵袭能力。在治疗抵抗方面，SPP1通过激活PI3K/AKT通路调节Bcl-2家族蛋白，抑制凋亡信号，并可通过与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的相互作用，诱导上皮-间质转化（EMT）、自噬等过程，导致化疗耐药。SPP1还能通过上调血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成，为CSCs提供营养支持。

SPP1调节肿瘤相关巨噬细胞以促进免疫抑制

SPP1是巨噬细胞的强效趋化因子，能将其招募至TME并重编程为肿瘤支持性表型。SPP1通过与其在巨噬细胞上的受体（整合素、CD44）结合，促进其向M2样极化。M2型TAMs分泌免疫抑制性细胞因子如IL-10和TGF-β，抑制抗肿瘤免疫反应，促进血管生成和肿瘤转移。近年来的研究提出，相较于传统的M1/M2分类，CXCL9与SPP1的表达比值（CS比值）能更有效地界定TAM的极性。低CS比值（SPP1主导）与缺氧驱动的代谢重编程、EMT及细胞毒性免疫细胞浸润减少相关，预示着较差的预后和免疫抑制性TME。

SPP1调节癌症相关成纤维细胞和肿瘤基质

癌症相关成纤维细胞（CAFs）是TME的主要组成部分。SPP1参与成纤维细胞活化为CAFs的过程。被激活的CAFs通过SPP1/CD44等信号通路分泌多种细胞因子、生长因子和MMPs，重塑ECM，增加基质硬度，形成纤维化、免疫排斥的微环境，从而促进肿瘤细胞迁移、EMT和治疗抵抗。SPP1+巨噬细胞常与POSTN+ CAFs共存，它们的相互作用进一步促进了ECM重塑和免疫抑制TME的形成。

SPP1抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫

SPP1被认为是T细胞活化的有效抑制剂。它主要通过与其在T细胞上的受体CD44结合，抑制CD8⁺T细胞的活性，导致T细胞功能失调和耗竭。此外，SPP1通过影响CAFs等细胞营造的免疫抑制微环境，间接抑制T细胞的增殖和活化，并招募调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），从而削弱机体的抗肿瘤免疫应答。

SPP1在不同癌症类型TME中的作用举例

SPP1在多种癌症的进展中均发挥着重要作用。在肝细胞癌（HCC）中，SPP1高表达与肿瘤侵袭性强、早期复发和预后差相关，它通过PI3K/AKT通路促进癌细胞迁移和 colony formation，并诱导巨噬细胞M2极化。在肺腺癌（LUAD）中，SPP1高表达与TNM分期、淋巴结转移相关，并通过影响COL11A1表达促进细胞迁移侵袭，同时通过上调PD-L1促进免疫逃逸。在结直肠癌（CRC）中，SPP1通过Slug转录因子促进肿瘤侵袭转移，并抑制CD8⁺T细胞增殖和IFN-γ产生。在卵巢癌和前列腺癌中，SPP1分别通过ITGB1/FAK/AKT通路和PI3K/AKT/ERK通路促进癌细胞进展和治疗抵抗。

SPP1作为癌症预后生物标志物

SPP1在多种恶性肿瘤中差异性表达，可作为潜在的预后生物标志物。然而，其与预后的关系复杂。在多数实体瘤（如前列腺癌、肺癌、胃癌、乳腺癌）中，SPP1高表达通常预示着较差的预后。但在某些癌症如胰腺癌中，有研究显示SPP1高表达与更好的预后相关，提示其功能可能具有“双刃剑”特性，取决于肿瘤类型和特定的微环境背景。与PD-L1、VEGF等已知生物标志物相比，SPP1作为上游调节因子，能够协同这些分子共同塑造免疫抑制性TME。

靶向SPP1：潜在治疗策略

鉴于SPP1在肿瘤进展中的核心作用，靶向SPP1及其相关轴线已成为一个有前景的治疗方向。潜在策略包括：

1. 1.
   直接抑制SPP1：例如使用BET抑制剂（如NHWD-870）通过抑制BRD4-NF-κB轴来下调SPP1的转录。
2. 2.
   靶向CD44/SPP1和整合素/SPP1轴：通过阻断SPP1与其受体的相互作用，抑制下游致癌信号通路。但需注意这些受体在正常组织中的广泛表达可能带来的副作用。
3. 3.
   靶向PD-L1-SPP1轴：SPP1+ TAMs高表达PD-L1，联合使用SPP1靶向策略和PD-1/PD-L1抑制剂可能产生协同抗肿瘤效果。
4. 4.
   靶向CXCL9/SPP1轴：通过使用IFN-γ等药物提高CXCL9表达，抑制SPP1主导的免疫抑制性TME，将TAM极性转向抗肿瘤状态。
5. 5.
   靶向VEGFA-MMP9轴：SPP1可诱导VEGF和MMP9表达，因此抗血管生成药物（如索拉非尼）可能间接抑制SPP1的部分功能。

总结与展望

SPP1通过复杂的分子网络在多种癌症的发生发展中扮演着关键角色。它通过调控CSCs、TAMs、CAFs等多种TME细胞成分，并抑制T细胞功能，共同塑造了一个利于肿瘤生长、侵袭和转移的微环境。虽然SPP1作为治疗靶点前景广阔，但其功能的双重性、在不同癌症中的异质性以及靶向治疗可能面临的挑战（如药物递送效率、对正常生理功能的影响等）仍需深入研究。未来需要大规模临床试验和更深入的机制探索，以更好地理解和利用SPP1在癌症治疗中的潜力。开发针对特定肿瘤类型和分子背景的精准靶向SPP1策略，将是未来的重要方向。