抗Aβ单抗Lecanemab与CD20抑制剂Ocrelizumab：神经退行性疾病治疗新纪元

《InFo Neurologie + Psychiatrie》：Neue Antik?rper ver?ndern die Demenzversorgung

本文报道了2025年DGN年会两大前沿进展：针对早期阿尔茨海默病，抗Aβ单抗Lecanemab在III期临床中显著延缓疾病进展达27%（CDR-SB量表），并展现出持续疗效；对于多发性硬化，CD20抑制剂Ocrelizumab在不同MS亚型、年龄组（包括儿科与老年患者）及疾病阶段均证实可有效延缓残疾进展（EDSS量表）并维持功能，ORATORIO等系列研究为其提供了高级别证据。这些突破性疗法正深刻重塑神经疾病治疗格局。

　　

随着全球人口老龄化的加剧，神经退行性疾病的负担日益沉重，其中阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是两大代表性的挑战。阿尔茨海默病的主要病理特征——大脑中淀粉样蛋白β（Amyloid-β, Aβ）斑块的沉积和Tau蛋白缠结——长期以来被认为是治疗干预的关键靶点，然而，针对Aβ的疗法在过去几十年里屡屡受挫。同样，多发性硬化作为一种中枢神经系统的自身免疫性疾病，其治疗目标已从控制急性复发转向防止长期残疾的累积，尤其是在疾病早期和进展阶段。这些未满足的临床需求迫切呼唤着能够真正改变疾病进程的“疾病修饰治疗（disease-modifying therapy, DMT）”。

在此背景下，单克隆抗体技术为神经退行性疾病的治疗带来了新的希望。2025年德国神经病学学会（DGN）年会上的最新研究进展，展示了两种单克隆抗体——Lecanemab（商品名Leqembi^*）和Ocrelizumab（商品名Ocrevus^*）——在各自领域取得的突破，标志着神经疾病治疗进入了一个新纪元。

关键研究方法概述

本研究解读基于在《InFo Neurologie + Psychiatrie》杂志上发表的会议报道，其内容源自2025年DGN年会上的两个专题研讨会。研究数据主要来自多项大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验及其开放标签扩展研究。

1. 1.
   Lecanemab研究（阿尔茨海默病）：核心研究为Clarity AD试验，纳入了具有轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）和轻度AD痴呆的患者。研究采用静脉输注给药，主要疗效终点是通过临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating scale, CDR）评估的疾病进展速度。安全性监测重点包括通过磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）检测淀粉样蛋白相关影像学异常（Amyloid-related Imaging Abnormality, ARIA），包括ARIA-E（水肿）和ARIA-H（微出血）。
2. 2.
   Ocrelizumab研究（多发性硬化）：数据整合自多个III期临床试验。针对复发缓解型MS（relapsing-remitting MS, RRMS）的OPERA I和II研究，以及针对原发进展型MS（primary progressive MS, PPMS）的ORATORIO研究。后续的扩展研究如ORATORIO-HAND则聚焦于更晚期或老年PPMS患者。针对儿科MS患者（青少年RRMS）的数据来自OPERETTA 2研究。主要疗效指标包括残疾进展（通过扩展残疾状态量表Expanded Disability Status Scale, EDSS评估）、复发率和特定功能（如手功能）的保留情况。

研究结果

Lecanemab：早期阿尔茨海默病的疾病修饰疗法

在关键的III期临床研究Clarity AD中，经过18个月的治疗，与安慰剂组相比，Lecanemab治疗组患者的疾病进展速度（以CDR-SB量表衡量）显著减缓了27%。科隆大学医院精神病学与心理治疗科主任Frank Jessen教授进一步指出，在符合欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）审批标准的人群中（即ApoE4非携带者和杂合子ApoE4携带者），治疗效果更为显著，减缓幅度达到31%。此外，该研究的开放标签扩展期（open-label extension, OLE）长期数据显示，Lecanemab的疗效能够持续，且未出现新的安全性信号。Jessen教授评论道：“稳定效果随着时间持续，这支持了长期治疗的必要性。”然而，Lecanemab的应用也带来了临床实践中的挑战。治疗前需要进行包括生物标志物（如Aβ PET或脑脊液Aβ检测）在内的精确诊断以确认Aβ病理。治疗期间需要密切的MRI监测，主要目的是检测ARIA。基尔大学医院神经科的Thorsten Bartsch教授强调：“放射科医生在诊疗体系中扮演着极其重要的角色。”不莱梅东区医院神经科的Thomas Duning教授则指出，需要将全科医生和诊所的神经科及精神科医生纳入治疗网络，围绕治疗中心建立本地化的协作结构。

Ocrelizumab：覆盖多发性硬化全病程与全年龄段的高效治疗

Ocrelizumab是一种靶向CD20的抗B细胞抗体。德累斯顿大学医院的Tjalf Ziemssen教授回顾了其奠基性研究ORATORIO，该研究首次在RRMS和PPMS的III期临床试验中均获得阳性结果。来自ORATORIO-HAND扩展研究的最新IIIb期数据证实，即使在年龄更大、残疾更严重的PPMS患者中，Ocrelizumab也能显著延缓残疾进展。曼海姆大学医院的Lucas Schirmer教授报告，在接受B细胞耗竭治疗后，79.5%的患者不再需要轮椅。在RRMS的OPERA I和II研究中，91.7%的患者在治疗后未出现残疾进展（EDSS确认）。哥廷根大学医院的Jutta G?rtner教授介绍了儿科MS的数据，约有3-4%的MS始于儿童和青少年时期，病因涉及遗传、激素（青春期尤为重要）和环境因素（如肥胖）。OPERETTA 2研究首次提供了Ocrelizumab在青少年RRMS患者中的疗效和安全性数据，显示其降低疾病活动的效果优于免疫调节剂或免疫抑制剂，且安全性特征与成人相当。Schirmer教授还报告了在老年患者（>65岁）和残疾程度较高（EDSS最高至8.0）的PPMS患者中的成功应用。Ocrelizumab能够延缓晚期PPMS的进展，更长时间地保留手部和手臂功能：在12周时观察到EDSS进展风险降低30%，EDSS恶化风险降低33%，手功能丧失风险降低41%——这对于晚期PPMS患者的生活质量和独立性至关重要——并且95%的治疗患者未出现复发。

结论与讨论

综上所述，2025年DGN年会公布的证据表明，Lecanemab和Ocrelizumab为代表的靶向单克隆抗体疗法，正在从根本上改变阿尔茨海默病和多发性硬化的治疗范式。Lecanemab作为首个在欧洲获批的针对Aβ斑块的疾病修饰疗法，为早期AD患者提供了明确延缓认知衰退的希望，但其成功实施高度依赖于精准诊断、多学科协作和严格的安全性监测体系。Ocrelizumab则证明了其作为高效疾病修饰疗法，对MS各种亚型（RRMS和PPMS）、各个年龄段（从青少年到老年）以及不同疾病阶段（从早期到晚期）均具有广泛的疗效和可接受的安全性，特别是在延缓残疾累积和维持关键功能方面展现出显著优势，真正实现了对疾病全病程的管理。

这些进展的意义深远。首先，它们验证了特定的病理靶点（如Aβ和CD20⁺B细胞）在疾病发生发展中的核心作用，为未来药物研发指明了方向。其次，它们将神经疾病的治疗目标从单纯对症处理提升到了改变疾病长期轨迹的高度。然而，挑战依然存在，包括如何优化治疗选择、管理长期安全性和成本效益，以及如何将这些突破性疗法整合到日常医疗实践中。随着更多长期数据的积累和治疗经验的丰富，这些新型抗体疗法有望为全球数百万神经疾病患者带来更光明的未来。