PRECLUDE试验结果揭示：A型肉毒毒素对发作性偏头痛预防无效

《InFo Neurologie + Psychiatrie》：Ist Botulinumtoxin auch zur Prophylaxe der episodischen Migr?ne wirksam?

为解决OnabotulinumtoxinA(OnabotA)是否对发作性偏头痛(EM)有效这一临床问题，研究人员开展了PRECLUDE III期研究。结果显示，与安慰剂相比，OnabotA(155U/195U)虽安全性良好，但未能显著减少每月偏头痛天数(p>0.05)，50%应答率也无统计学差异。该研究明确了OnabotA仅适用于慢性偏头痛(CM)预防，为理解EM与CM的病理生理差异提供了关键证据。

　　

当谈及偏头痛的预防性治疗，临床医生和研究者们一直关注着一个重要的分水岭：发作性偏头痛（Episodische Migrane, EM）与慢性偏头痛（Chronische Migrane, CM）的区别。这两种类型并非仅仅是头痛频率的不同（通常以每月头痛天数15天为界），它们在临床特征、功能影响乃至潜在的病理生理机制上可能存在本质差异。在预防性治疗领域，A型肉毒毒素（OnabotulinumtoxinA, OnabotA）已经确立了其在慢性偏头痛治疗中的重要地位，多项关键研究如PREEMPT项目为其疗效和安全性提供了坚实证据，使其成为全球多个指南推荐的CM预防用药。然而，一个随之而来的科学问题浮出水面：这种对CM有效的神经调制剂，是否同样能惠及更为常见的发作性偏头痛患者？尽管后续涌现出许多个案报告和观察性研究暗示了OnabotA在EM中的潜在益处，但始终缺乏来自大规模、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验（即循证医学的金标准）的确凿数据。这种证据的缺失，直接导致了临床实践中的不确定性和争议。为了填补这一关键空白，旨在严谨评估OnabotA用于EM预防的有效性和安全性的PRECLUDE试验应运而生。

为了回答OnabotA是否对发作性偏头痛有效的核心问题，PRECLUDE研究团队设计了一项严谨的III期临床试验。该研究采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行组设计，并包含一个开放标签的扩展阶段。研究共招募了775名年龄在18至65岁之间的偏头痛患者，以1:1:1的比例随机分配到三个组：安慰剂组、OnabotA 155 U组和OnabotA 195 U组。所有参与者被要求在一项为期4周的筛选期、24周的双盲治疗期以及后续24周的开放扩展期内，每天使用电子日记（eDiary）详细记录其头痛数据和急性期用药情况。研究的主要终点是评估从基线到第5和第6个月期间，每月偏头痛天数（Migranetage）的变化。这一严格的设计确保了研究结果的可信度。

主要疗效终点：每月偏头痛天数的变化

研究结果显示，与基线相比，两个OnabotA治疗组（155 U和195 U）确实观察到了每月偏头痛天数的减少，幅度在3.4至3.6天之间。然而，当与安慰剂组进行统计学比较时，无论是155 U还是195 U剂量的OnabotA，均未显示出具有统计学显著意义的优势（p > 0.05）。这表明，观察到的减少可能很大程度上归因于非特异性效应，而非药物的特异性治疗作用。

次要疗效终点

研究还评估了多个次要终点，包括每月头痛天数（Kopfschmerztage）的变化、达到50%应答率（即每月偏头痛天数减少一半以上）的患者比例、以及每月使用急性期药物治疗的天数。在50%应答率方面，OnabotA组的数值在44.9%至47.1%之间，而安慰剂组也达到了47%。同样，在这些次要终点上，OnabotA组与安慰剂组之间均未观察到统计学上的显著差异。每月急性用药天数的减少幅度在-2.3至-2.4天，组间差异也不显著。

安全性终点

在安全性方面，OnabotA的表现与既往在慢性偏头痛研究中的结果一致。大多数不良事件为轻度至中度，整体耐受性良好，没有发现新的安全性信号。这证实了OnabotA在发作性偏头痛人群中的安全性特征。

PRECLUDE研究的主要结论是明确的：对于发作性偏头痛的预防性治疗，A型肉毒毒素（OnabotA）虽然表现出良好的安全性和耐受性，但其在减少每月偏头痛天数这一主要疗效终点上，未能显示出优于安慰剂的统计学显著性。这一阴性结果具有重要的临床和科学意义。首先，它直接支持了当前的临床实践指南，即OnabotA应仅限于慢性偏头痛的预防，而不应常规用于发作性偏头痛患者。这避免了医疗资源的无效使用和患者承受不必要的治疗（尽管是相对安全的）。其次，也是更深刻的，是这一结果引发的对偏头痛疾病本质的思考。为什么一种被证实对慢性偏头痛有效的药物，对发作性偏头痛却无效？而其他类别的预防性药物，特别是针对CGRP（Calcitonin Gene-Related Peptide，降钙素基因相关肽）通路的新型单克隆抗体药物，却对EM和CM都有效？这强烈提示EM和CM之间可能存在尚未被完全认识的、超越简单头痛频率差异的病理生理机制分歧。例如，中枢敏化、皮层扩散性抑制的阈值、三叉神经血管系统的调节机制等在两种亚型中可能扮演着不同的角色。PRECLUDE的研究者，如评论专家Hans-Christoph Diener教授所指出的，另一个不容忽视的因素是本研究观察到的极高的安慰剂应答率（50%应答率高达47%）。这远高于许多口服预防药物的临床试验中观察到的安慰剂效应。近年来的分析表明，注射给药的预防性治疗方案可能比口服给药诱发更强的安慰剂效应，这有可能“掩盖”了药物的真实疗效。尽管存在这种可能性，但基于现有数据，最审慎的结论仍然是OnabotA对典型的EM人群无效。最后，该研究也提出了未来研究的方向：是否存在着一个对OnabotA治疗有反应的EM亚群？通过生物标志物或特定的临床特征来识别这样的亚群，将是下一步探索的重点。总之，PRECLUDE试验以其高质量的阴性结果，不仅澄清了一个重要的临床问题，更推动着我们对偏头痛这一复杂疾病的认识走向深入。该研究的结果正式发表于《InFo Neurologie + Psychiatrie》杂志2025年第27卷第12期。