妊娠期抗癫痫药物暴露对六岁儿童神经认知发育影响的前瞻性研究

《InFo Neurologie + Psychiatrie》：Lamotrigin und Levetiracetam w?hrend der Schwangerschaft müssen nicht beunruhigen

本研究针对妊娠期使用抗癫痫药物(ASM)可能影响子代神经发育的临床争议，通过前瞻性多中心设计比较癫痫母亲与健康母亲子代六岁时的神经心理学结局。结果显示拉莫三嗪(Lamotrigin)与左乙拉西坦(Levetiracetam)暴露组儿童言语功能与健康组无显著差异，且孕早期叶酸补充对认知行为有剂量非依赖性保护作用，为妊娠期癫痫用药安全提供了高级别循证依据。

　　

当一位患有癫痫的女性计划成为母亲时，最令她担忧的问题往往不是疾病本身，而是治疗药物可能对胎儿造成的潜在影响。近年来，随着抗癫痫药物(Antiseizure Medications, ASM)使用范围的扩大，关于其在妊娠期安全性的争议也日益受到关注。尽管已有研究证实某些ASM存在致畸风险和胚胎毒性，甚至可能增加自闭症谱系障碍和认知发育障碍的风险，但对于许多新型ASM如拉莫三嗪和左乙拉西坦，其在子代长期神经发育方面的安全性证据仍不充分。这种证据空白使临床医生在平衡癫痫发作控制与胎儿保护时面临巨大挑战。

为解答这一关键临床问题，由Meador KJ教授领衔的研究团队开展了一项前瞻性、多中心、非随机化的临床研究，成果发表于《InFo Neurologie + Psychiatrie》2025年第27卷第12期。该研究首次系统评估了癫痫母亲子代六岁时的神经心理学结局，并深入探讨了ASM暴露浓度与叶酸补充的交互影响。

研究团队采用标准化神经心理学测试电池，重点评估言语能力指数(Verbal Index Score)，并通过多元统计模型控制哺乳方式、叶酸暴露剂量、母亲情绪状态、焦虑水平、压力程度及睡眠质量等混杂因素。胎儿ASM暴露水平通过母亲妊娠晚期最大血清浓度进行量化，同时分析孕前叶酸补充与子代认知行为结局的关联。

研究人群特征

共纳入456名六岁儿童，性别分布均衡。癫痫母亲组与健康母亲组在智商、教育背景和年龄方面存在显著差异，子代出生体重也存在组间差异。值得注意的是，298例癫痫妊娠中有232例接受拉莫三嗪或左乙拉西坦单药或联合治疗，为药物特异性分析提供了充足样本。

言语功能核心发现

最关键的结果显示：在言语指数评分上，癫痫母亲子代与健康母亲子代未出现统计学显著差异。这一发现挑战了既往关于ASM普遍影响认知功能的假设。更深入的药物特异性分析揭示有趣现象：拉莫三嗪血清浓度与儿童言语表现呈正相关，而左乙拉西坦则显示相反趋势。然而在组间比较中，两种药物暴露组与健康对照组始终无显著差异。

叶酸保护效应

孕早期（前12周）叶酸补充显示出剂量非依赖性的认知行为保护作用。这种保护效应不受母亲癫痫诊断或ASM使用状态的影响，提示叶酸可能通过独立机制促进神经发育。

研究结论强调，癫痫母亲子代六岁时神经心理学结局与健康人群无本质差异，临床实践中应优化ASM剂量策略——既保证足够的癫痫发作保护，又最大限度降低潜在发育风险。叶酸补充的普遍获益效应为围产期保健提供了重要依据。

德国癫痫中心专家Bernhard J. Steinhoff教授在评论中肯定该研究的方法学严谨性，同时指出药物浓度与认知表现的相关性机制尚需进一步阐释。尽管研究未解答高剂量叶酸与儿童肿瘤风险的关联，但确证了叶酸对认知发展的独立保护价值，为妊娠期癫痫管理策略优化提供了关键循证依据。