CGRP受体阻断折戟沉沙：Erenumab预防慢性丛集性头痛III期研究未达主要终点

《InFo Neurologie + Psychiatrie》：CGRP-Rezeptor-Blockade ist in dieser Indikation nicht wirksam

本研究旨在探讨CGRP受体单克隆抗体Erenumab对慢性丛集性头痛的预防效果。CHERUBIO试验结果显示，与安慰剂相比，Erenumab未能显著降低每周头痛发作频率（主要终点），50%应答率及PGI-I评分亦无显著组间差异。该阴性结果提示，针对CGRP通路的疗法在此难治性疾病中可能作用有限，为临床实践与未来研究方向提供了重要启示。

　　

头痛领域存在着一些极为痛苦且难以治疗的疾病，慢性丛集性头痛就是其中之一。患者形容其疼痛如同“热铁棍刺入眼睛”，发作时密集且剧烈。更棘手的是，这种头痛一旦转为慢性，即意味着疼痛持续至少一年，其间或者没有缓解期，或者缓解期短于一个月，给患者带来巨大的身心折磨。目前，可用于预防慢性丛集性头痛的药物选择非常有限，疗效也常不尽如人意，这成为临床医生和研究者面临的一大挑战。

在偏头痛的发病机制中，降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP）扮演着关键角色。基于此，靶向CGRP或其受体的单克隆抗体药物，如Erenumab，在偏头痛预防治疗中取得了显著成功。那么，一个自然而然的科学问题被提了出来：同样被认为有CGRP参与的丛集性头痛，是否也能从这类前沿疗法中获益呢？尽管有理论上的可能性，但Erenumab在慢性丛集性头痛预防中的效果和安全性，在此之前尚未经过严格临床试验的检验。

为了回答这个重要的临床问题，由Mecklenburg J、Gaul C、Fitzek M等研究者牵头，在德国11个中心开展了一项名为CHERUBIO的临床研究。这项研究设计严谨，采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，旨在客观评估Erenumab相较于安慰剂，在预防慢性丛集性头痛方面的真实疗效。研究结果近期发表于专业期刊《InFo Neurologie + Psychiatrie》2025年第27卷第12期。

主要技术方法

本研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。研究纳入了81名对标准预防治疗应答不足的慢性丛集性头痛成年患者，将其按1:1比例随机分配至Erenumab治疗组或安慰剂对照组。干预方案为皮下注射Erenumab（首次280 mg，4周后140 mg）或匹配的安慰剂。主要疗效终点是评估第5周和第6周期间平均每周丛集性头痛发作次数相对于基线的变化。关键次要终点包括50%应答率（即头痛发作频率减少至少50%的患者比例）和患者总体印象变化（Patient Global Impression of Improvement, PGI-I）评分。同时，研究对安全性及耐受性进行了系统监测。

研究结果

主要疗效终点未达到

研究的核心发现是，Erenumab未能显示出优于安慰剂的预防效果。在双盲治疗期的第5周和第6周，Erenumab组患者平均每周丛集性头痛发作次数减少了7.3次，而安慰剂组也减少了5.9次。两组之间的差异为-1.5次/周，其95%置信区间（Confidence Interval, CI）为-5.7至2.8，跨越了零值，表明这一差异不具有统计学意义。这意味着，Erenumab在减少头痛发作频率这个主要目标上，并未证明其有效性。

次要终点亦无显著差异

对其他重要指标的分析进一步支持了主要结论。在同期，Erenumab组达到50%应答率的患者比例为31.7%（13/41），而安慰剂组这一比例高达45.0%（18/40）。统计计算得到的比值比（Odds Ratio, OR）为0.5（95% CI 0.2-1.5），再次表明两组之间无显著差异。此外，反映患者自身感受改善程度的PGI-I评分，在两组间也没有显示出统计学上的差别。

安全性特征

在安全性方面，Erenumab组发生不良事件的比例（65.9%）高于安慰剂组（42.5%）。不过，报告中提及的大多数不良事件为轻度或中度强度，提示药物的耐受性总体可接受。

研究结论与讨论

这项CHERUBIO研究得出的明确结论是：对于慢性丛集性头痛患者，使用Erenumab进行CGRP受体阻断在预防治疗中并未获得成功。

这一阴性结果引发了深入思考。评论者Hans-Christoph Diener教授提出了一个有趣的视角：该结果是否源于研究中观察到的较高安慰剂效应？他指出，这并非孤例，同类药物如针对CGRP本身的单克隆抗体Galcanezumab在预防发作性丛集性头痛的试验中同样未获阳性结果，Fremanezumab的相关研究曾被提前终止，另一项关于Eptinezumab的安慰剂对照研究也为阴性。这一系列“失败”构成了一个引人深思的科学现象：靶向CGRP通路的单克隆抗体在丛集性头痛预防中是真的无效或疗效甚微，还是因为试验中出现了意想不到的强安慰剂效应，以至于掩盖了药物本可能存在的真实疗效差异？

无论原因为何，CHERUBIO研究的结果具有重要的现实意义。它明确提示，Erenumab这一在偏头痛领域表现卓越的药物，并不能简单地推广应用于慢性丛集性头痛的预防。这为临床医生提供了关键的循证医学证据，避免了对患者进行无效治疗。同时，该研究也凸显了慢性丛集性头痛作为一种独立疾病实体，其病理生理机制可能比预想的更为复杂，CGRP通路或许并非其最核心的驱动因素。这为未来的基础与临床研究指明了方向，促使科学界去探寻丛集性头痛背后更深层次的机制，并开发更具针对性的治疗策略。对于深受其苦的患者而言，虽然一项新的治疗希望暂时破灭，但科学探索的脚步并未停止，对更有效疗法的追寻仍在继续。