静脉阿替普酶对比口服阿司匹林治疗急性视网膜中央动脉阻塞：一项随机对照试验的启示

《InFo Neurologie + Psychiatrie》：Intraven?se Alteplase versus orale ASS

急性视网膜中央动脉阻塞（CRAO）是眼科急症，预后差。为比较静脉溶栓（rt-PA）与口服阿司匹林（ASS）在症状出现4.5小时内治疗CRAO的疗效与安全性，研究人员开展了一项多中心、双盲、随机、对照III期临床试验。结果显示，rt-PA组视力改善率（66%）虽高于ASS组（48%），但差异未达统计学显著性（p=0.95），且严重出血事件无显著增加。该研究虽未证实rt-PA的显著优势，但为这一极具挑战性的治疗时间窗内的策略选择提供了重要循证依据，提示系统性溶栓仍值得考虑。

　　

当一只眼睛的视力在瞬间变得模糊甚至丧失，这可能是视网膜中央动脉阻塞（CRAO）发出的警报。作为一种特殊类型的缺血性卒中，CRAO因视网膜动脉血流突然中断导致，其后果往往是灾难性的、永久性的视力损伤。由于视网膜神经元对缺氧极度敏感，治疗必须争分夺秒，理想情况下应在症状出现后的“黄金时间窗”内进行干预，以尽可能挽救视力功能。然而，长期以来，针对CRAO的最佳急性期治疗方案一直存在争议。尽管静脉溶栓（使用重组组织型纤溶酶原激活剂，如阿替普酶(rt-PA)）在急性缺血性脑卒中治疗中已成为标准，但其在CRAO中的应用证据多来源于观察性研究或小型临床试验，缺乏高级别循证医学证据的支持。另一方面，口服抗血小板药物如阿司匹林(ASS)也被广泛应用，但其在急性期的作用同样不确定。这种不确定性使得临床医生在面对CRAO患者时常常陷入两难：是选择可能更有效但出血风险相对较高的溶栓治疗，还是选择相对安全但疗效可能有限的抗血小板治疗？为了回答这个关键问题，一项旨在头对头比较静脉rt-PA与口服ASS在超早期治疗CRAO患者中的有效性和安全性的研究应运而生，其成果发表于《InFo Neurologie + Psychiatrie》杂志。

本研究主要采用了多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计。研究在法国16家设有卒中单元的医院进行，纳成年急性CRAO患者，按1:1比例随机分组，分别在症状出现4.5小时内接受静脉rt-PA（0.9 mg/kg）加口服安慰剂，或口服ASS（300 mg）加静脉生理盐水安慰剂。主要疗效终点是1个月时视力较基线改善至少0.3 LogMAR（最小视角对数）。安全性评估包括严重不良事件，特别是颅内和颅外出血。

结果

患者基线特征与治疗依从性

2018年6月至2023年10月期间，研究共纳入70名患者（平均年龄70岁，36%为女性）。其中65名（93%）患者接受了分配的治疗：阿替普酶组34名（97%），阿司匹林组31名（89%）。从症状出现到开始治疗的平均时间为232.4分钟。两组患者的基线特征基本均衡。

主要疗效终点

在可获得1个月主要终点数据的56名患者中，阿替普酶(rt-PA)组有66%的患者视力改善达到至少0.3 LogMAR，而阿司匹林(ASS)组为48%。未调整的风险差为17.4%（95%置信区间[CI] -11.8% 至 46.5%）。经过调整后的优势比(OR)为1.1（95% CI 0.07-18.39），p值为0.95，表明两组间差异无统计学显著性。

安全性结果

研究期间共报告了14例严重不良事件，涉及11名患者，这些事件均被判定与研究治疗无关。其中阿司匹林(ASS)组6例，阿替普酶(rt-PA)组5例。值得一提的是，没有报告任何与研究治疗相关的症状性或严重出血事件。报告中提及了一例与治疗相关的无症状颅内出血，发生在阿替普酶组一位基线视力极差（Snellen视力<20/400）的患者身上，但未引起临床症状。

研究结论与讨论

本研究的核心结论是，对于急性视网膜中央动脉阻塞（CRAO）患者，在症状出现后4.5小时内给予静脉阿替普酶(rt-PA)溶栓治疗，相较于口服阿司匹林(ASS)，并未能带来具有统计学显著意义的视力改善优势。尽管阿替普酶组显示出更高的视力改善率（66% vs 48%），但这一差异未能达到统计学上的显著性水平（p=0.95）。

这一阴性结果可能受到几个关键因素的影响。首先，也是最重要的，是本研究的样本量相对较小（最终纳入分析56例）。小样本量意味着研究的统计效力（把握度）可能不足，从而无法检测出两组之间实际可能存在的、但幅度不大的差异。正如Essen大学的Hans-Christoph Diener教授在随刊评论中指出的，该研究“可能规模太小而无法显示出显著差异”。其次，CRAO本身预后极差，即使在积极干预下，视力完全恢复的比例也很低，这增加了证明某种治疗措施有效的难度。

在安全性方面，本研究获得了令人鼓舞的结果。阿替普酶(rt-PA)治疗组仅报告了一例无症状的颅内出血，且未发生任何症状性或严重的出血并发症。这表明在严格的时间窗（4.5小时）内和经过筛选的患者群体中，系统性溶栓治疗可能是相对安全的。这为在临床实践中考虑使用该疗法提供了一定的安全基础。

Diener教授的评论进一步深化了本研究的意义。他强调了将溶栓疗法应用于CRAO患者所面临的“后勤挑战”。通常情况下，急性视力丧失的患者首先会前往眼科就诊，而非直接进入拥有卒中单元的神经科。这种诊疗路径的差异使得在宝贵的4.5小时时间窗内完成评估并启动溶栓治疗变得极具挑战性。因此，优化院前和院内急救流程，建立眼科与神经科之间的快速协作通道，对于提高溶栓治疗的可及性至关重要。

综上所述，这项随机对照试验虽然未能证实静脉阿替普酶(rt-PA)在统计学上显著优于口服阿司匹林(ASS)，但其结果并非否定溶栓疗法的价值。它揭示了在现实世界复杂条件下进行超急性期干预的困难，同时提示rt-PA治疗可能存在积极的疗效趋势且安全性可控。这些发现意味着，对于符合条件的急性CRAO患者，系统性静脉溶栓治疗仍然是一个值得慎重考虑的选项，特别是当患者能够在极早期就诊时。未来的研究可能需要通过更大规模的临床试验、更精准的患者筛选或探索其他治疗策略（如动脉内溶栓）来进一步明确最佳治疗方案。本研究为CRAO这一棘手疾病的急性期管理增添了重要的循证证据，并强调了多学科协作和优化诊疗流程的紧迫性。