HLA-A*03:01基因型指导下的多发性硬化精准治疗：格拉替雷醋酸疗效的遗传学突破

《InFo Neurologie + Psychiatrie》：Genetischer Biomarker für Therapieeffekte bei Multipler Sklerose

本研究针对多发性硬化(MS)患者对格拉替雷醋酸(GA)治疗反应的个体差异问题，通过回顾性分析多个大型队列数据，首次证实HLA-A*03:01等位基因可作为GA疗效的遗传生物标志物。研究显示携带该基因的患者接受GA治疗时复发风险显著降低（最高达63%），且疗效显著优于干扰素(IFN)疗法，为MS个体化治疗提供了重要循证依据。

　　

多发性硬化(MS)作为一种自身免疫性中枢神经系统疾病，其治疗策略长期面临个体疗效差异大的挑战。格拉替雷醋酸(GA)作为经典免疫调节剂，虽广泛应用于临床，但患者反应不一的机制始终未明。近年来研究发现，主要组织相容性复合体(MHC)基因可能成为预测药物疗效的关键，其中HLA-A*03:01等位基因因与抗原呈递效率密切相关而备受关注。

为验证这一假设，研究团队创新性地整合了来自NationMS、CombiRX、BIONAT、ACP、FINBB和EPIC等六大国际队列的3,021例MS患者数据，通过T细胞受体(TCR)测序技术追踪GA特异性免疫应答。特别值得关注的是，研究同时纳入HLA-DRB15:01携带者作为对照，以确认HLA-A*03:01作用的特异性。

关键技术方法包括：1）多中心回顾性队列分析（样本来源：六大国际MS登记数据库）；2）T细胞受体高通量测序；3）HLA基因分型与临床疗效的关联分析；4）时间至事件分析（复发风险比较）。

T细胞克隆扩增特征

TCR测序结果显示，GA相关T细胞克隆仅在HLA-A*03:01或HLA-DRB15:01携带者中被检测到。这些克隆表现出特异性扩增，提示GA的免疫调节作用需要通过特定MHC分子介导的抗原呈递途径实现。

临床疗效对比

在CombiRX队列中，HLA-A03:01携带者使用GA较IFN治疗降低33%复发风险；NationMS队列更是观察到63%的风险降幅。值得注意的是，HLA-DRB15:01携带者虽出现T细胞克隆扩增，但未转化为临床优势，证明HLA-A03:01的作用具有独特机制。

免疫学机制阐释

研究发现HLA-A*03:01能高效结合并呈递GA多肽，诱导保护性CD8⁺T细胞应答。这种应答促进Th1向Th2/调节性T细胞(Treg)分化，从而抑制针对髓鞘的自身免疫反应。缺乏该等位基因时，免疫应答强度显著减弱。

本研究通过大样本验证了HLA-A*03:01作为GA疗效预测生物标志物的临床价值。科隆大学Volker Limmroth教授指出，该发现不仅推动MS治疗向精准医学迈进，更为GA的剂型优化（如开发靶向性更强的多肽组合）提供了新方向。未来需前瞻性研究验证筛查该基因的成本效益，并探索其在其他MS疗法中的潜在应用。

（论文发表于《InFo Neurologie + Psychiatrie》2025年第27卷第12期）